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藥物性肝病介紹

  藥物性肝病(drug induced liver disease)簡稱藥肝,是指由於藥物或/及其代謝產物引起的肝臟損害。可以發生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人,在使用某種藥物後發生程度不同的肝臟損害,均稱藥肝。目前至少有600多種藥物可引起藥肝,其表現與人類各種肝病的表現相同,可以表現為肝細胞壞死、膽汁淤積、細胞內微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。


原因

  (一)發病原因

  能引起不同程度肝損害的藥物有數百種,其中以作用於中樞神經系統的藥物如氯丙嗪、安定等,化學療法藥物如磺胺類、異煙肼、利福平、對氨基水楊酸等,抗生素如四環素、紅黴素等,解熱鎮痛藥如吲哚美辛、保泰松、對乙酰氨基酚、水楊酸類等,抗癌藥如甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶等較為常見;其他如睪酮類,雌激素類,某些黃體酮避孕藥,口服降糖劑甲苯磺丁脲等,抗甲狀腺藥,以及某些中藥如黃藥子、蒼耳子等也可造成藥物性肝損害。

  (二)發病機制

  藥物對肝臟的損害可分為兩大類:

  1.藥物對肝臟的中毒性損害 此類與劑量呈正相關,潛伏期短,可直接造成肝細胞損害,導致肝細胞壞死。

  2.對藥物的過敏反應引起的肝損害 某些藥物可引起速發型或遲發型過敏反應,其過敏性肝損害又可分為“淤膽型”肝炎和“肝炎型”肝炎,其對肝臟損害的程度與攝入藥量無關,潛伏期多數較長或不定,事前不能預測。此類有遺傳傾向,可能由於遺傳性酶缺陷的結果。

  有關肝損害的機制概述如下:

  (1)某些藥物損害肝細胞的亞微結構如內質網、線粒體和溶酶體等細胞器。由於粗面內質網及線粒體的損傷,導致脂肪代謝障礙,造成肝脂肪性變及由於肝細胞膜、線粒體及溶酶體的損傷導致肝細胞壞死。

  (2)藥物的毒性代謝產物與肝細胞的大分子結合造成肝細胞壞死:如異煙肼在體內經過乙酰化後,分解成異煙酸和乙酰肼,後者與肝細胞內大分子共價結合造成肝細胞壞死。苯巴比妥、利福平等藥酶誘導劑使乙酰肼產生增多,從而增加異煙肼對肝臟的毒性。使用藥酶抑制藥(如對氨基水楊酸)時,則藥物性肝病的發生率降低。

  (3)在分子水平上幹擾肝臟代謝,如甲睪類同化激素、雌性激素等可造成肝內淤膽。

  (4)藥物作為半抗原,造成過敏反應。藥物或其代謝物在體內與肝特異蛋白質結合成為抗原,使人體產生抗體,引起過敏反應,造成肝細胞損害;如有大量免疫復合物在肝組織內沉著,可造成重癥肝炎。例如紅黴素誘發的過敏反應,可發生“淤膽型”肝炎。

  3.藥物性肝損害的程度差別很大,其臨床病理分型如下:

  (1)急性型:

  ①肝細胞型:

  A.肝炎型:很多藥物可引起肝實質細胞損害,其病理變化輕重不一,與病毒性肝炎的病理改變不易區別:輕者呈點狀或灶性壞死,重者可呈急性或亞急性重型肝炎病理表現。見於異煙肼、氟烷和對乙酰氨基酚等藥物引起。

  B.脂肪肝型:肝細胞脂肪性變,同時還可有壞死、炎癥和淤膽。大量靜脈滴註四環素、門冬酰胺酶等藥物可導致此型。

  ②肝內淤膽型:

  A.單純淤膽型:病理變化主要為肝小葉中心區的肝內淤膽,一般無肝實質細胞損傷,亦無炎癥反應。見於睪酮的衍生物,以甲睪酮所致的黃疸為多。口服避孕藥亦可出現黃疸。

  B.淤膽伴炎癥:病理變化為毛細膽管、肝細胞和星狀細胞內有膽汁淤積,在小葉中心區更為顯著,伴有匯管區炎性細胞浸潤及壞死。引起此型的藥物多為含有鹵素的環狀化合物,如氯丙嗪等。

  ③混合型:不少藥物所致的肝損害不易明確分類。病理改變以肝實質損害為主,有灶性、中央區、甚至帶狀或大片壞死等,有時可伴有輕度淤膽。

  (2)慢性型:

  ①慢性肝炎型:有些藥物可引起慢性活動性肝炎,其病理變化與自身免疫性活動性肝炎相似,包括肝小葉周圍碎片狀壞死,匯管區和肝小葉炎性細胞浸潤,小葉界板破壞,纖維組織增生等。若並發橋狀壞死,可進一步發展為多小葉性亞急性重型肝炎的改變。見於異煙肼、磺胺、氟烷、丙硫氧嘧啶等藥物引起。

  ②肝硬化:甲氨蝶呤、無機砷劑、門冬酰胺酶等,可發生肝細胞脂肪變性、肝纖維化或小結節性肝硬化的病理改變。

  ③慢性淤膽型:肝臟病理顯示毛細膽管內膽栓,肝細胞和星狀細胞內膽色素沉著,小膽管增生和假小膽管形成。

  ④其他:長期口服避孕藥可引起肝臟局灶性結節增生性改變,導致良性肝腺瘤;睪酮衍生物可導致良性和惡性肝腫瘤;保泰松、苯妥英鈉等可引起肝臟肉芽腫;有些藥物可引起肝內靜脈閉塞及肝靜脈血栓形成。


症狀

藥物性肝病早期癥狀有哪些?

  臨床表現

  有接受藥物史,一般大都有食欲減退、上腹不適、惡心等消化道癥狀。肝炎型的臨床表現似病毒性肝炎,有或無黃疸。肝內淤膽型的病人除有消化道癥狀外,皆有黃疸、皮膚瘙癢、尿色深黃色、糞色淡或陶土色。藥物引起過敏反應所造成的肝損害,黃疸多在用藥後2~4周出現,但也有在1~3天即可發生。反復用藥可引起即刻反應。病人除表現黃疸外,尚可伴有發燒、皮疹、關節痛、肌肉痛等。肝可腫大,輕壓痛;脾可腫大。

  診斷

  藥物性肝病的診斷可根據服藥史、臨床表現、血象、肝功能試驗、肝活檢以及停藥後的效應作出綜合診斷。藥物性肝病的診斷標準歸納如下:

  1.用藥後1~4周內出現肝損害表現,但也可於服藥數月後才出現,少數的潛伏期可更長。

  2.初發癥狀可有發熱、皮疹、瘙癢等。

  3.末梢血嗜酸細胞>0.6。

  4.具有肝內膽汁淤積或肝實質細胞損害的病理和臨床表現。

  5.巨嗜細胞或淋巴母細胞轉化試驗陽性。

  6.各種病毒性肝炎的血清學標志物均為陰性。

  7.偶然再次給予相同藥物後又發生肝損害。

  具備上述第1條,再加2~7條中的任何兩條,即可考慮為藥物性肝病。


飲食保健

藥物性肝病吃什麼好?

護理

藥物性肝病應該如何護理?

 


治療

藥物性肝病治療前的註意事項?

  藥物性肝病的預防至關重要,在臨床工作中應註意以下幾點:

  1.掌握用藥指征 臨床醫師應熟悉所用藥物的性能及肝臟毒性,盡量少用或不用對肝臟有毒性作用的藥物,禁忌在指征不明確時濫用藥物及長期大量用藥。

  2.瞭解患者用藥史 用藥前詳細詢問病史,特別是肝病、飲食、接觸工業化學毒物、腎臟疾病及過敏史等,對有藥物性肝病史的患者,應避免再度給予相同或化學結構相似的藥物。

  3.用藥前還應註意患者的個體狀況 考慮到全身情況、年齡、性別、生理及病理狀態、營養情況、藥物的耐受性、精神等多種因素的影響。如對肝、腎病患者、新生兒、妊娠等患者,藥物的選擇使用和劑量應慎重考慮。

  4.考慮並發病對肝臟的影響 肝病患者常易合並病毒、細菌、真菌、寄生蟲等致病因子的感染,這些因子本身及其代謝產物會加重肝臟的負擔。從免疫學觀點看,這些感染常有細胞免疫發生,大量淋巴因子產生可導致肝細胞壞死。如合並中樞神經、心血管、消化、內分泌及泌尿系統疾病時,亦增加瞭用藥的復雜性。

  5.用藥時避免下列情況 避免空腹或饑餓狀態下服藥;營養缺乏者,避免使用有肝毒性的藥物;用藥期間避免大量飲酒、或飲酒後服藥;中年以上患者對藥物解毒能力下降,應嚴密監測肝功能變化;所用藥物應盡量避免與苯巴比妥或氯丙嗪長期同服;麻醉藥、安眠藥、鎮痛藥、磺胺類不宜長期服用。

  6.監測用藥過程 加強用藥過程中的監護,註意監視各種毒性反應及不良反應,定期檢測血象、尿液、膽紅素、轉氨酶、ALP等。特別是新藥試用期內更應如此。

  7.以往有藥物過敏史或過敏體質的患者 化學合成的新藥,即使無中毒病例報告,仍有發生過敏性肝損害的危險;含同種或異種蛋白的生物制劑,偶可發生過敏性肝損害;凡用藥量大或時間長者,產生過敏的機會增多;處於細菌感染高潮期或切除腫瘤不久者,易發生藥物過敏反應。

  8.利用或避開藥物的相互作用來防止不良反應 可用皮質激素來防止或減輕大多數藥物性肝損害;聯苯雙酯與抗腫瘤藥合用可預防藥物性肝損害;對氨基水楊酸能阻滯異煙肼的乙酰化,減輕其肝損害;半胱氨酸能恢復谷胱甘肽的儲備,可減輕對乙酰氨基酚的毒性;由於巴比妥在肝內分解,故某些藥物與巴比妥類同服時可加重肝損害,應避免;已有肝功能異常者,如用嗎啡類、巴比妥類、蛋氨酸、氨鹽、麻醉藥、強利尿藥易誘發肝性腦病,應禁用;長期使用四環素及皮質激素類藥物,易引起脂肪肝。

  9.停藥 一旦出現肝損害,應立即停藥。

  10.肝臟疾病患者用藥的註意事項 肝功能受損時,藥物半衰期延長,可造成藥物體內蓄積,毒性增加,故應調整給藥方案,降低劑量或延長用藥間隔,尤其是對那些從肝臟代謝消除且不良反應多的藥物更應註意。如肝功能不良者應用氯黴素,再生障礙性貧血發生率增加。肝病患者合並心功能不全、快速型室上性心律失常時應用洋地黃治療時,宜選用主要由腎臟排泄的地高辛,而不宜選用主要由肝臟排泄的洋地黃毒苷,以免蓄積中毒。肝病患者合並感染結核菌時,可考慮使用乙胺丁醇、環絲氨酸、卷曲黴素等肝損害作用很小的抗結核藥物,而盡量避免使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等肝毒性較明顯的藥物。

  肝性腦病及其前期患者對鎮靜藥、麻醉藥十分敏感,如地西泮、嗎啡、巴比妥類等,易發生危險的中樞神經抑制,主要原因並非藥物解毒作用不良致藥效加強,而是因中樞神經受體敏感性增加,如GABA受體隨肝病嚴重性而增加,藥物與內源性、外源性中樞神經遞質或假性神經遞質競爭關系改變。另外,凡可以增加血氨濃度的治療方法如輸血、輸血漿、輸蛋白及應用其他含氮藥物(如蛋氨酸),或可以降低異化代謝的藥物(如單胺氧化酶抑制藥)等也都可能誘發肝性腦病。肝功能嚴重受損害患者禁用乙酰唑胺、噻嗪類利尿藥,因能減少尿中H+的排出,而減少NH4 的排泄,加重氨在體內的堆積,誘發肝性腦病。同時利尿時降低血鉀亦可誘發肝性腦病。

  肝功能不良時,應用口服抗凝血藥如香豆素類等,對凝血功能的抑制較明顯,停藥後恢復也較遲,這可能因肝臟利用維生素合成凝血酶及其他凝血因子的能力降低,另一方面,也可能與遊離型藥物增加、作用增強有關。

  肝硬化門脈高壓門腔靜脈吻合時,可使藥物口服後繞過肝臟吸收,生物利用度增加,作用增強,如普萘洛爾、維拉帕米等。而有些藥物則需經過肝臟代謝才能活化成有效藥物,在肝功能不良時藥效降低,如潑尼松需要在肝中經11β羥化脫氫酶催化轉化成潑尼松龍,才能發揮療效。在急、慢性肝病患者中,有些口服潑尼松後血漿中潑尼松龍的水平明顯低於正常,而在肝病臨床恢復時,服用潑尼松後血中潑尼松龍水平明顯回升。故肝病患者宜用潑尼松龍代替潑尼松。另外,免疫抑制藥硫唑嘌呤、抗腫瘤藥環磷酰胺等均需在肝內活化後才能顯效,肝病患者應用時應註意。總而言之,肝病患者使用藥物必須謹慎,藥物少用為妥,劑量不宜過大,切不可同時合用多種藥物,以免增加肝臟負擔和發生各種不良反應。

  對一般藥物而言,由肝功能不良所致藥物血漿濃度的變化常不超過2~3倍,在沒有受體敏感性改變的情況下,血藥濃度的這種變化對許多藥物的臨床意義並不很重要,因為正常人之間也可能有這種個體差異。但有些藥物在肝功能不良時有發生不良反應的可能性,應予以註意。

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  (一)治療

  1.立即停藥 一旦確診或懷疑與藥有關,應立即停用一切可疑的損肝藥物,多數病例在停藥後能迅速恢復。

  2.支持治療

  (1)註意休息、對重癥病人應絕對臥床,這有助於肝細胞修復和再生。

  (2)補充足量熱量、足量的蛋白質、維生素以利肝細胞修復和再生。

  (3)補充肝用氨基酸輸液(支鏈氨基酸):藥物性肝病可伴有氨基酸代謝障礙,表現為血漿芳香族氨基酸濃度增加,支鏈氨基酸濃度減少或正常。故補充肝用氨基酸輸液(支鏈氨基酸)是必要的,其用藥可參見酒精性肝病的治療。

  (4)補充多種維生素如維生素C、E、B等。

  (5)解毒治療:

  ①水飛薊賓(Silymarin):又稱益肝靈。其對部分肝毒性物質,如藥物、酒精及毒素等所致的肝損害有保護作用。口服每次70mg,3次/d。

  ②谷胱甘肽(glulathiol):為谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸三者構成的三肽化合物,可與有機物自由基結合,故可保護肝細胞膜,消除脂質過氧化,改善中毒性肝損害,防止脂肪肝形成。口服每次50~100mg,3次/d。可肌註或靜脈註射,每次50~100mg,1~2次/d。

  谷胱甘肽(還原型谷胱甘肽)對細胞具有多種生化作用。臨床證明TAD是一種細胞內的重要調節代謝物質,當外源性(病毒、藥物)和內源性毒物在體內產生有毒代謝產物時,其還原型谷胱甘肽(TAD) 能通過其結合毒性基團作用以保護肝細胞的完整性。常用劑量為TAD 600mg,肌註,1次/d;或TAD 600mg加二磷酸果糖(FDP)5.0g溶於葡萄糖液中靜脈滴註,1次/d。

  (6)降酶治療:

  ①聯苯雙酯(Biphenyldicarboxylate)口服每次25mg,3次/d。

  ②齊墩果酸(oleanolic Acid)口服每次30mg,3次/d。

  (7)利膽治療:

  ①門冬氨酸鉀鎂(Potassium magnesium aspatarte):註射液每毫升含鉀10.6~12.2mg,鎂3.9~4.5mg。劑量成人20ml/d,溶於5%或10%葡萄糖液250~500ml中緩慢靜滴,1次/d。重度黃疸及低血鉀者可適當增加劑量。

  ②糖皮質激素(Glucocoticoid):潑尼松(強的松)劑量為20~45mg/d,分次口服用藥5~7天後,如效果明顯,即血清膽紅素比用藥前下降約50%,則將劑量減半,然後逐漸減量,直至停藥,療程半個月左右。

  (8)其他治療:如三磷腺苷(ATP) 20mg、輔酶A 50U、細胞色素C 30mg溶於5%葡萄糖液,靜脈滴註,1次/d,必要時可酌情加用氯化鉀、胰島素。

  (二)預後

  一般來說,急性藥物性肝損害如能及時診斷、及時停藥,預後多數良好。經適當治療後,大多數於1~3個月內肝功能逐漸恢復正常。如延誤診治,病死率可高達10%左右。在急性肝損害中,肝細胞型預後較差,重癥者可導致肝功能衰竭和死亡。若同時合並腎損害,較肝損害更為嚴重。發生急性重型肝炎、急性脂肪肝者,病死率很高,有報道達50%以上。慢性藥物性肝損害,由於臨床表現隱匿,未能及時診斷和停藥時,則預後不樂觀。慢性肝內膽汁淤積,黃疸遷延而發展到膽汁淤積性肝硬化後,預後一般不良。

藥療是根本,而食療能輔助藥物的治療,那麼藥物性肝病的食療和飲食又是怎麼樣的?

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檢查

藥物性肝病應該做哪些檢查?

  血生化檢查:

  (1)各種病毒性肝炎血清標志物均為陰性。

  (2)血清膽紅素、轉氨酶、堿性磷酸酶、總膽汁酸、血清膽固醇等可有不同程度的升高,血漿白蛋白可降低,嚴重者凝血酶原時間延長、活動度降低、血氨升高、血糖降低等。血白細胞總數升高(約占21%)、正常或減少。

  (3)有過敏反應的患者外周血嗜酸性細胞增多(>6%的占有35%)。藥物誘導淋巴細胞轉化試驗陽性率可達50%以上。

  影像學檢查

  1.B型超聲檢查 是否選做,根據病情而定,它對脂肪肝、肝硬化、肝腫瘤以及肝血管病變的診斷有幫助。

  2.CT檢查 指征及其意義與B超相似。

  3.肝活組織檢查 可確定肝損害病理類型,但不能確定是否為藥物所致。


鑑別

藥物性肝病容易與哪些疾病混淆?

  本病需要與急性病毒性肝炎、藥物性肝損傷進行鑒別。

  1.急性病毒性肝炎 缺血性肝炎與病毒性肝炎鑒別的依據為:

  (1)各型肝炎病毒的血清標記物均為陰性,然而對於肝炎病毒攜帶者發生缺血性肝炎的鑒別診斷則存在一定的困難。

  (2)缺血性肝炎所具有血清酶學指標的動態變化特點,病毒性肝炎引起的ALT和AST異常不會在短期內迅速下降。

  (3)缺血性肝炎血清LDH明顯升高,而病毒性肝炎僅輕度升高或不升高。

  2.藥物性肝損傷 缺血性肝炎與藥物性肝損傷鑒別主要依據其血清酶學指標的動態變化特點,缺乏其他特異性指標。對於缺血性肝炎與對乙酰氨基酚引起的藥物性肝損傷鑒別,可以通過計算ALT/LDH比值,後者的ALT/LDH比值常超過11.25。


並發症

藥物性肝病可以並發哪些疾病?

  淤膽伴炎癥患者,可出現發熱、畏寒、乏力、惡心、腹脹、隨後出現黃疸及瘙癢。病情較重者,可有腹水、凝血障礙和出血、肝硬化、肝性腦病。


參考資料

維基百科: 藥物性肝病

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