原發性血小板增多癥介紹
原因
(一)發病原因
原發性血小板增多癥是由單個異常多能幹細胞克隆性增殖引起的疾病。致病巨核細胞數,平均巨核細胞數容量增多,血小板生或可達正常速率的15倍。
病因不明，經G6PD同工酶檢查證實本病也為多能幹細胞的克隆性疾病，導致骨髓巨核細胞持續明顯增殖，血小板生成增多，加上脾和肝儲存血小板的釋放，但血小板壽命大多正常。
本病的出血機理由於血小板功能缺陷，粘附及聚集功能減退，血小板第三因子降低，5-羥色胺減少以及釋放功能異常。部分病人尚有凝血機制不正常，毛細血管脆性增加。因血小板過多，活化的血小板產生血栓素，易引起血小板的聚集和釋放反應，可微血管內形成血栓。晚期可有脾臟和其他臟器的髓外造血。
(二)發病機制
克隆本質的建立是因為在一個此病女性病例的紅細胞系中發現葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)的一個同工酶，表現為G-6-PD兩種類型“A”和“B”的雜合子。在另一個患者的紅系和粒系祖細胞中也發現瞭同樣的異常。本病主要表型表達在巨核-血小板系的原因不明，可能與異常克隆對巨核-血小板系的調節因子存在優勢反應有關，也可能突變發生在分化主要傾向於巨核-血小板系的多能幹細胞。組織學檢查和巨核細胞體外培養表明，本病骨髓中巨核細胞祖細胞的異常擴增。患者骨髓和血液體外培養巨核細胞克隆形成單位(CFU-MEG)比正常人或繼發性血小板增多癥對照明顯增多，可伴有CFU-MEG克隆大小的異常和核的核內復制，在無外源生長因子加入時也常有CFU-MEG的生長。少數病例也伴有粒-單核細胞集落形成單位和紅細胞集落形成單位的增多。
當巨核細胞數、平均巨核細胞容量均增高。血小板生成可達正常速率的15倍。血小板壽命通常正常，少數病例縮短可能系脾破壞血小板所致。血小板大量增多導致出血和血栓形成的機制並不肯定。一般認為血小板功能的異常是出血的主要原因，部分患者凝血因子減少可能為原因之一。血小板數量的顯著增多導致高聚集性血栓形成。血小板內在缺陷表現為血小板內5-羥色胺降低、血小板黏附功能降低、ADP和腎上腺素誘導的血小板聚集功能降低等。本病巨核細胞增殖不僅在骨髓內，而且可累及骨髓外組織，肝、脾等組織內可出現巨核細胞系為主的增生灶。由於惡性程度較低，增長速度較慢，肝、脾常呈中等度腫大。至今未發現與此病有關的外部致病因素。
症狀
臨床表現
起病緩慢，表現多一致。輕者除疲勞、乏力外，無其他癥狀，偶爾發現血小板增多或脾大面被確診。一般肝脾都有輕至中度腫大。本病的主要臨床表現為出血和血栓形成。與其他骨髓增殖性疾病不同，發熱、多汗、體重減輕等非常少見。體格檢查約40%以上患者僅發現脾大，一般為輕度或中等度腫大。可發生脾萎縮和脾梗死。淋巴結腫大罕見。出血可為自發性，也可因外傷或手術引起。自發性出血以鼻、口腔和胃腸道黏膜多見。泌尿道、呼吸道等部位也可有出血。腦出血偶有發生，可引起死亡。此病出血癥狀一般不嚴重，但嚴重外傷或手術後的出血可能危及生命。阿司匹林或其他抗炎藥物可引起或加重出血。
血栓形成在老年患者中易見到，年輕患者中較少見。動脈和靜脈均可發生，但動脈血栓形成更多見。腦血管、脾血管、腸系膜血管和指、趾血管為好發部位。血栓形成一般發生在小血管，但也可發生在大血管。80%患者有出血或血栓生成，其中胃腸道及鼻出血較常見，皮膚，粘膜瘀點斑則少見。有時因手術後出血不止而被發現。國內報道1/3患者有靜脈或動脈血栓形成，多見於肢體，表現為手足發麻、紫紺、趾潰瘍及壞疽。頸內或其他內臟部位動脈也可發生血栓形成 。靜脈血栓開成有時發生在肝、脾、腸系膜、腎門靜脈。20%可有無癥狀脾栓塞。手指或腳趾血管阻塞可出現局部疼痛、灼燒感、紅腫和發熱，可發展成青紫或壞死。腦血管血栓形成常引起神經系統癥狀，暫時性腦缺血、視覺障礙、感覺障礙、頭痛、頭暈、失眠等常見，腦血管意外也有發生。習慣性流產和陰莖異常勃起也有報道。皮膚瘙癢較真性紅細胞增多癥少見。
診斷
1.檢驗 血常規及血小板計數檢查時要註意觀察血小板形態有無異常。出凝血時間、血小板功能測定、中性粒細胞堿性磷酸酶積分、骨髓穿刺及活檢有助於排除繼發性血小板增多癥。Ph染色體陰性有助於與慢性粒細胞白血病相鑒別。
2.診斷標準 原發性血小板增多癥病程緩慢，許多患者長期無癥狀，自動血細胞檢查儀器的使用使診斷無癥狀病例的機會增多。無原因的血小板顯著增多應考慮本病，排除其他骨髓增殖性疾病和繼發性血小板增多癥後即可診斷。Mushy等提出的診斷標準可供參考：①血小板計數在600×109/L以上;②血紅蛋白≥130g/L或紅細胞容量正常(男<36ml/kg，女<32ml/kg);③骨髓鐵染色正常或鐵劑試驗治療無效(鐵劑治療1個月血紅蛋白上升<10g/L);④無Ph染色體;⑤骨髓病理檢查無膠原纖維，或無脾大、幼稚粒細胞和紅細胞反應時膠原纖維小於活檢面積的1/3;⑥無反應性血小板增多癥。
診斷標準和依據
(1)臨床表現：可有出血、脾臟腫大、血栓形成引起的癥狀和體征。
(2)實驗室檢查：
①血小板計數>1000×109/L。
②血片中血小板成堆，有巨大血小板。
③骨髓增生活躍或以上，或巨核細胞增多、體大、胞質豐富。
④白細胞計數和中性粒細胞增加。
⑤血小板腎上腺素和膠原的聚集反應可減低。
凡臨床符合，血小板>1000×109/L，可除外其他骨髓增生性疾病和繼發性血小板增多癥者，即可診斷為原發性血小板增多癥。
診斷評析 相當一部分本病患者無癥狀，因血常規檢查發現血小板增多或體格檢查時發現脾大進而發現血小板增多被確診。可見血小板計數增高是診斷本病的基本條件。以往曾將診斷本病的血小板計數設定為>600×109/L，但後來發現此值與繼發性血小板增多癥有較大重疊，故現在廣泛認可的標準是血小板計數>1000×109/L。但臨床上確有血小板持續在(600～1000)×109/L而無繼發因素可尋者，有些患者在此范圍內已發生栓塞。因此，血小板計數並非診斷本病的絕對標準，還應根據繼發因素、臨床表現及實驗室檢查綜合考慮。也就是說，必須排除繼發性血小板增多癥才能確診本病。
飲食保健
治療
病人需經常就診，監測外周血象變化，及時調整用藥，並瞭解疾病演變過程。註意自我保護，防止外傷出血。服用小劑量腸溶阿司匹林，可降低血小板及血小板的聚集。
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對無癥狀的原發性血小板增多癥是否采用降低血小板計數的治療仍有爭論。一般而言，很少有證據表明長期降血小板治療能改善無癥狀患者的預後。與預防性降血小板治療無癥狀患者以防止止血並發癥發生存在爭論的情況相反，對有出血或血栓形成的患者降低血小板可以改善癥狀已有共識。患者有指、趾微血管缺血或腦血管缺血癥狀時，應積極進行降血小板治療。目標為降低巨核細胞增殖和血小板的生成。
1.急性有危險的出血或血栓患者可用血細胞分離儀單采血小板 此法降低血小板是短時的其後會出現反跳，需與骨髓抑制劑協同使用。32P和烷化劑如苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)、白消安(馬利蘭)、塞替派、氧芬胂(苯丙酸氮芥)等以往使用較多，現在傾向於放棄使用，因其有致白血病的可能。
2.骨髓抑制性藥物 白消安為常用有效的藥物，宜用小劑量，開始4～6mg/d。如要求血小板快速下降可選用羥基脲2～4g/d，3～4天後減至1g/d。環磷酰胺，苯丁酸氮芥，馬法蘭等都有效。當血小板數下降或癥狀緩解後即可停藥。如有復發可再用藥。
羥基脲的治療 羥基脲非烷化劑骨髓抑制劑，對本病有很好的療效。開始劑量每天10～30mg/kg。因可引起快速骨髓抑制，開始7天內應檢查血細胞計數並在以後監控。維持劑量需個體化，根據血細胞計數調整用藥劑量。約80%患者在8周內可使血小板降至500×109/L以下，並可長期控制血小板數。
羥基脲的骨髓抑制作用較輕，可通過調整用藥量避免嚴重的骨髓抑制。一些病人有輕度的胃腸道反應，有的病人可出現口腔黏膜潰瘍。與其他化療藥物可以提高白血病的發生相似，羥基脲也有提高白血病發生的副作用。在羥基脲治療的原發性血小板增多癥病人中，發生的急性粒細胞白血病和骨髓增生異常綜合征很大比例呈染色體17P缺失和其他17P-綜合征的特征。
3.阿那格雷(氯咪喹酮)對降低血小板計數非常有效，現已是一線治療藥物之一。它能通過抑制骨髓巨核細胞成熟而降低血小板。開始劑量0.5mg，4次/d，或1mg，2次/d。控制血小板需要的劑量一般成人2.0～3.0mg/d。約11天可降低一半血小板計數。此藥不影響白細胞計數，少數病人可發生血容量輕度降低。病人服藥期間血小板計數可以控制得很好，但停藥後大多數病人血小板計數迅速上升。副作用有神經和消化道癥狀、心悸及體液瀦留。
4.重組α-幹擾素 為治療本病的有效藥物，可抑制異常巨核細胞克隆的分化，降低巨核細胞的大小和倍增。大多數患者用於擾素治療1個月，血小板計數可降至正常或接近正常范圍。開始劑量皮下註射幹擾素， 300萬U/d，血小板接近正常後根據個體的治療反應和耐受性調整劑量，以後可用較小劑量每周3次皮下註射維持多年。停止使用後血小板可增多、復發。主要為流感樣副作用，可有發熱、關節肌肉酸痛等，減少劑量或解熱止痛藥可減輕或緩解。幹擾素治療可伴有白細胞計數下降。
5.阿司匹林：是有效的輔助治療藥物，對指、趾缺血和腦血管缺血癥狀特別有效。缺點是在有些患者可引起嚴重出血，使出血時間顯著延長。因而使用時需慎重。
6.放射核素磷(32P) 口服或靜脈註射，首次劑量0.08～0.11MBq，如有必要三月後再給藥一次。一般不主張應用，因為誘發白血病的可能。
7.其他 應用雙嘧達莫、阿司匹林、消炎痛可防止血小板聚集。有血栓形成者用肝素或雙香豆素類抗凝藥。切脾是禁忌的。
(二)預後
主要死亡原因為重要器官的嚴重出血和血栓形成。一些病例可轉化為慢性粒細胞白血病、骨髓纖維化或真性紅細胞增多癥，並可轉為急性白血病。32P或烷化劑等化療藥物治療可能增加向白血病轉化。原發性血小板增多癥病人的生存曲線與年齡相同的正常人群相似，一般病人預後良好。
藥療是根本，而食療能輔助藥物的治療，那麼原發性血小板增多癥的食療和飲食又是怎麼樣的？
藥品查詢檢查
(一)血象 血小板計數多在100萬～300萬/mm3，最高達2000萬/mm3。血片中血小板聚集成堆、大小不一，有巨大畸形變，偶也見到巨核細胞碎片及裸核。白細胞數可正常或增高，多在1萬～3萬/mm3，一般不超過5萬/mm3，分類以中性分葉核粒細胞為主，偶見幼粒細胞。30%的患者紅細胞數正常或輕度增多，形態大小不一，呈多染性，也可出現豪-膠小體及嗜堿性點彩。少數病人有反復出血而導致低色素性貧血。可有輕度貧血，血紅蛋白很少低於100g/L。有些患者血紅蛋白可以升高，但紅細胞容量正常。中性粒細胞堿性磷酸酶積分一般正常，偶有降低或增加。
(二)骨髓象 有核細胞尤其是巨核細胞顯著增生，原及幼巨核細胞增多，血小板聚集成堆。中性粒細胞的堿性磷酸活性增加。增生活躍或明顯活躍，巨核細胞系明顯增多，原始和幼稚巨核細胞均增加。以後者為著。巨核細胞可成叢出現，血小板常大量聚集成堆。大多數患者無細胞遺傳學的異常，有些病例出現異常染色體。若出現Ph染色體或bcr/abl融合基因則為慢性粒細胞白血病，這些已報道的病例雖然不具有慢性粒細胞白血病白細胞顯著增多和其他特點，但病程的發展更傾向於慢性粒細胞白血病，大多數病例死於加速期或急性變。
(三)出、凝血試驗 出血時間延長，凝血酶原則消耗時間縮短，血塊退縮不良，凝血酶原時間延長，凝血活酶生成障礙。血小板粘附功能及腎上腺素和ADP誘導的聚集功能均降低，但對膠原聚集反應一般正常。
(四)血小板壽命 一般正常，有時輕度縮短。血小板功能可能降低，尤其腎上腺素誘導的血小板聚集更明顯。也可以出現血小板聚集功能增強而發生自發性聚集。
(五)其他 出血時間可以正常或輕度延長。凝血檢查常正常。有些病例血漿von Willebrand因子水平降低或亞單位結構異常。其他血小板缺陷有致密體數減少和其內容物ADP、ATP和5-羥色胺的降低(獲得性貯存池病)、α-腎上腺素能受體降低、膜凝血活性受損，環氧化酶活性降低、膜糖蛋白異常、Fc受體增強、前列腺素D2受體降低等均有報道。但這些缺陷並沒有被證明與止血並發癥間的聯系。染色體檢查有21號長臂缺失(21q-)，也有報告21號染色體長臂大小不一的變異。
血尿酸和維生素B12常增高。部分患者出現假高鉀血癥與大量血小板破壞釋放鉀有關。
根據病情、臨床表現、癥狀、選擇做心電圖、B超、X線、CT、MRI、生化、肝、腎功能檢查。
鑑別
1.繼發性血小板增多癥：可見於生理性和病理性兩大類。生理性見於運動後和分娩時或註射腎上腺素後。病理性可見於各種急、慢性感染，慢性失血後，惡性腫瘤，外傷手術、脾切除後，結締組織病，結核，腎上腺機能亢進等。其特點為血小板計數小於1000×109/L，少見出血及微血管栓塞表現，脾臟一般不腫大，同時在短期內即恢復。
本病與其他骨髓增殖性疾病的鑒別：真性紅細胞增多癥在紅細胞增多和紅細胞容量增高時易於鑒別，在缺鐵時血容量增高不明顯而血小板顯著升高時可用鐵劑治療使典型真性紅細胞增多癥的特征出現。慢性粒細胞白血病伴有血小板顯著增多時有時不易與本病鑒別，但Ph染色體或bcr/abl融合基因的檢查足以區別。原發性骨髓纖維化脾大顯著、存在典型的髓外造血，血塗片出現幼稚粒細胞和幼稚紅細胞，骨髓病理存在廣泛膠原纖維。骨髓增殖性疾病存在特征性區別，鑒別不難，偶爾有些病例表現為難以鑒別的“重疊”綜合征。
本病需排除繼發性血小板增多癥。
2.其他骨髓增殖性疾病：主要應與慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多癥、骨髓纖維化等加以鑒別。慢性粒細胞白血病以外周血及骨髓中見到各階段幼稚粒細胞及嗜堿性粒細胞增多為主，可見ph1染色體，脾大明顯;真性紅細胞增多癥以紅系細胞增多較為明顯，血紅蛋白增多，男性>180g/L，女性>170g/L;骨髓纖維化則是骨髓發生彌漫性纖維組織和骨髓增生伴髓外造血的一種骨髓增生性疾病，主要表現為脾腫大及貧血。
並發症
約30%患者並發動脈或靜脈血栓形成。常累及肢體靜脈。亦可發生在肝、脾、腎、腸系膜及門靜脈等。心、腦、腎等器官栓塞者可有相應臨床癥狀。20%無癥狀性脾梗塞，導致脾臟萎縮。