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家族性混合型高脂血癥

家族性混合型高脂血癥介紹

  傢族性混合型高脂血癥(familial combined hyperlipidemia,FCH)是於1973年首次被認識的一個獨立的病癥。在60歲以下患有冠心病者中,這種類型的血脂異常最常見。另有研究表明,在40歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中,FCH為最多見的血脂異常類型。

  


原因

  (一)發病原因

  由於目前有關FCH的代謝異常和遺傳缺陷的基因尚不清楚,也未發現具有診斷意義的遺傳標記,故對其發病的病因不清。可能與以下因素有關:①FCH患者多伴有Apo B合成過多,因而體內VLDL的合成增加;②脂蛋白的結構異常,表現在LDL顆粒中含Apo B相對較多,因而產生小顆粒致密的LDL。③體內脂酶活性異常和脂質交換障礙;④載脂脂蛋白AI-CIII-AIV基因異常;⑤脂肪細胞中脂解障礙等,參見發病機制。

  (二)發病機制

  FCH的發病機制尚不十分清楚,目前認為可能與以下幾方面有關:

  1.載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)B產生過多 多數學者發現FCH患者伴有Apo B合成過多,因而VLDL的合成是增加的。這可能是FCH的主要發病機制之一。但是,目前對於FCH患者體內Apo B過多產生的確切分子基礎尚不清楚。

  瞭解Apo B合成和分泌的細胞內過程,可能有助於弄清Apo B過多產生的基礎。Apo B蛋白質有兩種形式:一種Apo B48(分子量為250kD),它是乳糜微粒的結構蛋白;另一種是B100(分子量為512kD),是VLDL、IDL和LDL的結構蛋白,主要是由肝臟合成。兩種Apo B是同一基因產物。

  Apo B分泌調節機制尚未完全闡明。在HepG-2細胞中,Apo B是與膽固醇一起同在粗面內質網中合成。富含膽固醇的新生VLDL被轉運到粗面內質網。三酰甘油也是在粗面內質網合成。在這裡三酰甘油與VLDL組合成為成熟的VLDL。然後經高爾基體分泌出來。細胞內Apo B存在於兩種功能不同的池:一個位於粗面內質網的膜上,屬於退化通道;另一個位於內質網的腔內,參與VLDL的合成。Apo B的分泌受蛋白質修飾的影響。有人認為,在FCH時Apo B過多產生由於肝細胞內的Apo B調節機制障礙所致,引起含Apo B顆粒過多地分泌。此外,小腸合成Apo B的速率在FCH的發病中也起重要作用。

  但是,也有人認為,血漿中Apo B水平升高可能與其基因異常有關。已知Apo B基因具有多態性,瞭解Apo B基因多態性與血漿Apo B水平升高之間的關系,對認識FCH的發病可能有幫助。Rauh等研究瞭FCH病人和正常血脂對照者的3種Apo B基因限制片段多態性(XbaI、MspI、EcoRI),結果顯示受試者間這3種等位的頻率無差別。所以,認為Apo B突變既不是FCH的原發病因,也不會引起血漿Apo B水平改變。

  2.小顆粒致密LDL增加 FCH除Apo B過多產生外,其另一特征是脂蛋白的結構異常。主要表現在LDL,即LDL顆粒中含Apo B相對較多,因而產生小顆粒致密的LDL。這種LDL顆粒的大小是與空腹血漿三酰甘油濃度呈負相關,而與HDL-C水平呈正相關。Sniderman等最早觀察到在高載脂蛋白β脂蛋白血癥(hyperapobeta lipoproteinemia)患者血漿中以小顆粒致密LDL占優勢。這種情況常伴有明顯的餐後高脂血癥,乳糜微粒殘粒清除延遲。有研究表明,小顆粒致密LDL具有很強的致動脈粥樣硬化作用。

  3.脂酶活性異常和脂質交換障礙 脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)是脂蛋白代謝過程中一個關鍵酶,它在FCH的發病過程中所起的作用已逐漸被人們所認識。正常情況下,經過LPL作用,富含三酰甘油的脂蛋白顆粒如乳糜微粒和VLDL中三酰甘油被水解,並生成乳糜微粒殘粒和VLDL殘粒。這些殘粒中膽固醇和Apo E的含量相對增多,因而與肝臟中的Apo E受體和LDL受體的親和力也增加。在這一過程中,HDL中的膽固醇與富含三酰甘油的脂蛋白顆粒中的三酰甘油進行交換。而且這種交換過程是通過膽固醇酯轉移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)起作用。已證實,在正常情況下,LPL是體內富含三酰甘油脂蛋白顆粒清除的決定因素。有研究表明,1/3的FCH患者中,血漿LPL活性降低,提示LPL的基因異常可能與FCH發病有關。然而,單純LPL缺陷,並不能解釋所有FCH患者的高三酰甘油血癥。此外,對FCH病人進行有關基因突變的普查,並沒有觀察到LPL基因突變與FCH患者的血漿脂蛋白異常表型間有直接的聯系。由於Apo CⅡ是LPL的激活劑,幾種Apo CⅡ的遺傳變異亦伴有高脂血癥。

  絕大多數FCH患者都有高三酰甘油血癥,一般認為這是由於血漿VLDL清除延遲所致。脂肪餐後,食物中脂肪轉移至由小腸合成的乳糜微粒,後者在LPL的作用下轉變為乳糜微粒殘粒,再經肝脂酶(HL)、Apo E、殘粒受體和LPL的共同作用而從血液循環中被清除。而VLDL殘粒也參加這一過程的競爭。在FCH患者常表現有餐後高脂血癥,這種餐後血脂水平升高持續時間延長可能是由於肝源性VLDL和腸源性乳糜微粒在同一分解代謝途徑上相互競爭的結果。

  FCH患者出現高三酰甘油血癥時常伴有胰島素抵抗的特征:空腹高胰島素血癥,體重指數中度增加,收縮期高血壓,遊離脂肪酸代謝障礙和血脂異常。

  4.載脂蛋白AⅠ-CⅢ-AⅣ基因異常 有人對存在X2等位基因的7個傢系進行研究,發現Apo AⅠ基因的XmnI標記和Apo CⅢ基因的高可變區與FCH的血脂異常表型之間具有高度的相關性。此外,也有報道認為FCH病人中XmnI和SstI頻率增加。所以,推測Apo AⅠ-CⅢ-AⅣ基因簇異常可能是FCH的發病因素之一。

  雖然,已有不少研究報道提示FCH的發病與某些基因缺陷有關,但尚無一致的結論。目前觀察到多種基因異常都有可能參與瞭FCH的發病,也提示FCH是一類在遺傳上並非均一的疾病。

  5.脂肪細胞中脂解障礙 有人對10例FCH病人和22例正常人進行有關兒茶酚胺促進脂解的研究,發現FCH病人的脂肪細胞中對於兒茶酚胺所引起的脂解反應明顯減弱。並認為這種異常是發生在脂解連鎖反應的最後步驟。同時直接測定FCH患者體內的脂肪組織中的激素敏感脂酶(hormonesensitive lipase,HSL)活性,亦顯示降低40%。


症狀

傢族性混合型高脂血癥早期癥狀有哪些?

  1.男性患者早發性冠心病者相當常見。冠心病、心肌梗死的平均年齡為40歲,吸煙對促進其成為“臨床心臟病”起顯著作用。

  2.本病患者中肥胖和高血壓較多見,一般無黃色瘤,偶可見非特異性瞼黃色瘤。

  3.FCH的血脂異常特點是血漿膽固醇和三酰甘油均有升高,其生化異常類似於Ⅱb型高脂蛋白血癥。

  曾有人將FCH與Ⅱb型高脂蛋白血癥相提並論。此外,許多疾病或原因如糖尿病、肝病、甲狀腺功能減退癥、腎臟疾病、吸收不良、肥胖、酒精中毒或某些影響因素(如糖皮質激素、雄性激素等)也可能引起Ⅱb型高脂蛋白血癥。所以,在作出FCH的診斷時,首先要註意排除繼發性高脂血癥。

  4.FCH最突出的特征是,在同一傢族中,發現有各種不同類型的高脂蛋白血癥患者,並有60歲以下發生心肌梗死者的陽性傢族史。

  FCH最突出的特征是,在同一傢族中,發現有各種不同類型的高脂蛋白血癥患者,並有60歲以下發生心肌梗死的陽性傢族史。由於目前有關FCH的代謝異常和遺傳缺陷的基因尚不清楚,也未發現具有診斷意義的遺傳標志,所以要建立FCH的診斷,瞭解傢族史是必不可少的。現將FCH的臨床和生化特征以及提示診斷的要點列出如下:

  1.第一代親屬中有多種類型高脂蛋白癥的患者。

  2.早發性冠心病的陽性傢族史。

  3.血漿Apo B水平增高。

  4.第一代親屬中無黃色瘤檢出。

  5.傢族成員中20歲以下者無高脂血癥患者。

  6.表現為Ⅱa、Ⅱb、Ⅳ或V型高脂血癥。

  7.LDL-膽固醇/Apo B比例降低。

  8.HDL2-膽固醇水平降低。

  一般認為,隻要存在第1、2和3點就足以診斷FCH。


飲食保健

傢族性混合型高脂血癥吃什麼好?

護理

傢族性混合型高脂血癥應該如何護理?

 


治療

傢族性混合型高脂血癥治療前的註意事項?

  1.目前對本病尚無特效的預防辦法,要加強防治人員對本病的認識,瞭解本病的危害和嚴重後果。

  2.患有此病的患者要主動接受低脂肪和低碳水化合物飲食治療。及時選用適宜的降血脂藥物堅持治療。

  3.患者要定期檢測個人的血脂,使之維持在正常水平。

  4.積極預防並發癥。

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  (一)治療

  FCH患者並發冠心病的危險性明顯性增加,所以糾正高脂血癥是很有必要的。治療的第1步是采用飲食療法。不過,許多FCH患者單用飲食療法難達到理想的降低血脂的效果,常需要考慮應用藥物治療。

  已報道用於治療FCH的藥物有:煙酸、纖維酸類、三羥基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑和魚油。

  1.煙酸類藥物 能抑制VLDL合成,並使LDL生成減少,所以適應於治療FCH,但該類藥物的副作用較多。

  2.纖維酸類衍生物 是治療FCH較為適合的藥物。該類藥物可顯著地降低VLDL濃度,但降低LDL水平效果並不很明顯。

  3.HMG-CoA還原酶抑制劑 對FCH具有良好的降脂作用,這類藥物不但能顯著降低血漿膽固醇水平,也能使血漿三酰甘油濃度明顯下降。

  4.魚油 能抑制VLDL的合成,對治療FCH有一定的作用。此外,魚油還能改善餐後高三酰甘油血癥。不過魚油的治療劑量要求較大,才能獲得有效作用。小劑量魚油(<5g/d=一般無明顯降血脂作用。

  5.膽汁酸螯合劑(樹脂) 如氯貝丁酚不適合用於治療FCH,因為這類藥物使VLDL水平升高,可加重高三酰甘油血癥。

  (二)預後

  本病男性患者多表現為早年出現冠心病,發生心肌梗死的平均年齡在40歲左右。同時也是40歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中最多見的血脂異常類型。

藥療是根本,而食療能輔助藥物的治療,那麼傢族性混合型高脂血癥的食療和飲食又是怎麼樣的?

藥品查詢

檢查

傢族性混合型高脂血癥應該做哪些檢查?

  1.FCH的血脂異常的特點是血漿膽固醇和三酰甘油均升高,其生化異常類似於Ⅱb型高脂蛋白血癥。

  2.血漿VLDL或LDL增高;血漿Apo B水平增高。

  3.血漿HDL-C和Apo AⅠ輕度下降。


鑑別

傢族性混合型高脂血癥容易與哪些疾病混淆?

  由於迄今尚無確切的實驗室方法來確診FCH,所以FCH的鑒別診斷很重要。在排除繼發性高脂血癥後,需要考慮的鑒別診斷有:傢族性高三酰甘油血癥、傢族性異常β-脂蛋白血癥和傢族性高膽固醇血癥。

  1.傢族性三酰甘油血癥(familial hypertriglyceridemia,FHTG) 在FCH時,過多產生的是正常或小顆粒的VLDL,而FHTG是過多產生大顆粒的富含三酰甘油的VLDL,表現為單純性血漿三酰甘油升高,分類為Ⅳ型或Ⅴ型高脂血癥。此外,傢庭成員中早發性冠心病的危險性並無明顯增加。

  2.傢族性異常β脂蛋白血癥(familial dysbetalipoproteinemia,FD) 表現為血漿膽固醇和三酰甘油水平同時升高,主要是由於VLDL濃度增加所致。所以,FD與FCH的鑒別有時是非常困難的。但是,FD患者常伴隨肘關節或膝關節處結節性黃色瘤或掌黃色瘤,並有特征性的生化改變。此外,Apo E基因變異對診斷FD很有幫助。

  3.傢族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia,FH) 雖然主要是表現為血漿膽固醇濃度明顯增加,但有時亦可伴有輕度的高三酰甘油血癥,表現為Ⅱb型高脂蛋白血癥。FH患者常有各種黃色瘤,尤其是出現於跟腱、伸肌腱、膝和肘關節等部位的黃色瘤,具有診斷價值。而FCH者則多無黃色瘤,LDL受體的功能是正常的。此外,FCH者發生高脂血癥的年齡較晚,而FH者則較早,曾有報道FH在1歲前就發生高膽固醇血癥者。


並發症

傢族性混合型高脂血癥可以並發哪些疾病?

  可出現早發冠心病、心肌梗死、缺血性腦卒中等並發癥。


參考資料

維基百科: 家族性混合型高脂血癥

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