槭糖尿病介紹

  槭糖尿病即楓糖尿癥(maple syrup urine disease),是一種遺傳性支鏈氨基酸(纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸)先天性代謝障礙的疾病,是由於在細胞線粒體基質內支鏈α酮酸脫氫酶(BCKD)多酶復合體功能有缺陷。導致這種酶復合體缺陷的病因是編碼這一酶復合體中某一成分的基因發生突變。支鏈氨基酸在人體中不能合成,主要從飲食中攝入。支鏈氨基酸可作為蛋白質合成的成分,也可被代謝而產生能量。亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸在降解代謝過程中分別產生α-酮異乙酸,α-酮-1-甲基戊酸和α-酮異戊酸。這3種酮酸進一步代謝則需要BCKD復合物的參與,如果BCKD活性缺乏,則不僅有這3種酮酸在體內堆積;而且使血中3種支鏈氨基酸濃度升高。3種酮酸對人體神經系統是有毒物質,正是由於其毒性作用而引起楓糖尿病。這3種酮酸從小便排出,使尿呈甜的楓糖漿氣味,故而得名。

槭糖尿病原因

  本病呈常染色體隱性遺傳,分為5型:經典型、間歇型、中間型、維生素B反應型和E3缺乏型。在哺乳類動物中,BCKD多酶復合體的功能是催化從支鏈氨基酸降解而產生的3種支鏈α酮酸進行氧化性脫羧。其結構中含有24個相同的以雙氫脂酰轉環酶(dihydrolipoyltranscylase,E2)亞基,通過離子相互作用,而連接在一起,此外還有支鏈α酮酸脫羧酶(E1)、特異性激酶(E3)和特異性磷酸酶。特異性激酶和磷酸酶通過可逆性磷酸化以調節BCKD復合物活性。遺傳缺陷在線粒體中存在的BCKD多酶復合體中的E1、E2和E33個亞基的基因有突變。根據基因突變有人把楓糖尿病分為ⅠA型(E1α亞基突變)、ⅠB型(E1β亞基突變)、Ⅱ型(E2亞基突變),Ⅲ型(E3亞基突變),Ⅳ和Ⅴ則被保留作為特異性激酶和磷酸酶基因突變型。

  E1是焦磷酸硫胺素(TPP)依賴性酶。由2E1α和2E1β形成α2β2四聚體。E1α和E1β基因座分別定位在19q和6p,均可發生突變,E1α基因突變則可阻礙其與正常的E1β聚合成四聚體,使E1α迅速被降解,從而使支鏈α酮酸脫羧酶活性降低或完全喪失,或隻形成αβ二聚體,也可形成低分子量的四聚體。E1α亞基的突變使支鏈α-酮酸脫羧酶活性降低或完全喪失。

  根據先關的研究表明,對有BACK活性缺乏的羊水細胞的DNA進行突變分析,發現E1α亞基基因的外顯子7有C→T轉變,結果E1α亞基有精氨酸R242X的無義突變,即E1α在242位精氨酸位點即停止編碼。這種妊娠發生於有多人患楓糖尿病的近親結婚的後裔中。E1β亞基也可發生突變。

  E2是24聚體,由載有相同的脂酸組成,排列成八面體並在4,3,2點有基團對稱。每個E2多肽含有3個載脂酰區,E1/E3結合區和內核心區。這3個區通過可變通的贅合區連接在一起。這個區在α-酮酸脫氫酶復合體的E2蛋白中是一高度保留區。E2基因座定位於1p31,有11個外顯子,長度88kb。

  文獻中已報道的E2基因插入突變,即在外顯子5′端插入17bp;外顯子2缺失2個bp,外顯子8的5′端的給(donor)位缺失1個bp,結果使外顯子8整個缺失;外顯子8最後1個核苷酸有G→A突變。其他點突變還有外顯子7有T→G突變,導致E2蛋白有Pro 215 Ile取代,外顯子6有G→T突變,使E2蛋白在谷氨酸處即終止編碼。還可能發生內含子、外顯子和復雜性雜合子的突變:例如在在內含子8有A→G單個堿基取代而創造瞭5′端有1個新的剪接位點,使通過激活同一內含子上遊的隱性3位點而在外顯子8和9之間插入126個核苷酸;在外顯子11的第1463位核苷酸有G→T轉變而形成終止密碼子。這例病人為純合子,其父母為雜合子;在外顯子A的第309位有G→A轉變,同時在外顯子9的1165位有C→G轉變,這兩種核苷酸突變導致E2蛋白分別有Ile 37 Met和Gly 323 Ser取代。以上情況臨床表現為間發型楓糖尿病。

槭糖尿病症狀

槭糖尿病早期癥狀有哪些?

  本病常發生於嬰兒期,而且臨床表現可能從無癥狀到有嚴重臨床表現,不易診斷。若新生兒尿、汗有特殊的楓糖臭味,或者出現不明原因的代謝性酸中毒應及時進行診斷,判斷是否得瞭該病。

  臨床表現主要與BCKD復合體活性降低的程度有關,臨床表現從典型表現到隻有輕微癥狀。

  臨床診斷的指標有血漿支鏈氨基酸及其代謝產物2-酮酸(2-oxo acid)測定,特別是不參與體內蛋白質合成的別異亮氨酸濃度升高更具診斷意義。也可通過測定尿中支鏈氨基酸的代謝產物也有助於臨床診斷。

  用分子生物技術證實E1、E2或E3有突變,可用周圍血中白細胞和皮膚成纖維細胞中所提取出來的這些酶基因的DNA用分子生物學技術進行突變檢查。

  根據臨床表現可分為經典型、間歇型、中間型、硫胺素反應型和E3缺乏型五個類型,其中以經典型最常見。

  1.經典型(classical type)

  本型是最嚴重的,也是最常見的一種類型。即使經治療而存活,也可能有智力低下和神經系統受損的後遺癥。

  臨床表現:出生後24h內嬰兒正常,1周後則出現酮癥酸中毒癥狀,常常表現為嘔吐、喂食困難、代謝性酸中毒等,運動系統方面表現為肌張力增高,甚至肌肉強直,呈角弓反張狀,也可肌張力增高與松弛交替出現。還有神經系統受損表現如驚厥、嗜睡或昏迷。

  患者可有低血糖,但驚厥和昏迷並非低血糖所致,因為低血糖糾正後,這些癥狀並無改善。如果未得到正確診斷和治療,患者常在數周或數月內死亡。

  2.中間型(intermediate type)

  在新生兒期尿中發現楓糖臭味和輕微癥狀,其他疾病病發可能誘發楓糖尿病。

  臨床表現:神經系統受累的癥狀和體征,與經典型相同,都有如驚厥、嗜睡或昏迷等癥狀,但程度較輕,可用大劑量維生素B1治療。

  3.間歇型(intermittent type)

  常常在應激情況下而誘發該類型,如手術、感染和頻繁嘔吐等。發作時臨床表現與經典型相似,但伴有共濟失調,嚴重者也可於發作後死亡。病發時血液和尿液內支鏈氨基酸濃度增高,並伴低血糖、低鉀血癥、高氨血癥、酮癥和酸中毒。MRT檢查結果顯示T2相雙側蒼白球呈高信號改變。

  4.維生素B(硫胺素)反應型

  因為維生素B1是BCKD復合體的輔酶,當BCKD復合體因E1、E2和E3基因突變而活性降低時,則需要大量以焦磷酸硫胺素為主組成的輔酶。臨床表現較輕,對大劑量(200mg/24h)維生素B1治療3周才顯示出療效,但也有嬰兒患者隻要用維生素B1,10mg即有效。

  5.二氫脂酰脫氫酶(E3)缺乏型

  病因:BCKD復合體特異性激酶缺乏,這種激酶為所有α-酮酸脫氫酶復合體所共有,故除BCKD復合體活性降低外,還有丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶功能受損而引起新生兒發生有機酸中毒。

  臨床癥狀:患兒出生時正常,隨後出現全身松弛,肌張力低下,進行性共濟失調和嚴重的神經受損癥狀和體征,可在兒童期死亡。

槭糖尿病飲食保健

槭糖尿病吃什麼好?

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槭糖尿病護理

槭糖尿病應該如何護理?

 

參考資料

維基百科: 槭糖尿病

槭糖尿病治療

槭糖尿病治療前的註意事項?

  (1)本病遺傳方式為常染色體隱性遺傳,傢族史的診斷對本病的預防沒有幫助。

  (2)本病預後需及時留意病情的情況、及時復查診斷。

  (3)當處於急性危象期,如果搶救不及時,患兒極易死亡;若及時治療,患兒神志很快恢復並無神經系統後遺癥。

  (4)若在感染或手術等在應激狀況下時可能發生嚴重的酮酸癥、腦水腫甚至死亡。

  (5)常見的後遺癥是智力缺陷和神經系統損害。

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  1.透析治療

  治療原理:通過透析以清除堆積在血中的大量亮氨酸,可用於搶救急危重患者。分為靜脈-靜脈持續血液過濾(haemofiltration)、血液透析過濾(haemodiafiltration)和血液透析三種透析治療的方法。

  治療效果:有關的研究結果表明,采取透析治療能改善患者的神經系統狀態,而且耐受性較好,但是有有低溫和血球壓積下降等副作用;

  2.飲食療法

  飲食療法盡早開始,而且貴在堅持。若在嚴重神經系統癥候出現前(生後1周以內)開始,可望達到正常發育。

  治療原則:食物中支鏈氨基酸的攝入量必須限制,以使血中支鏈氨基酸濃度能維持在正常范圍內為準。由於高亮氨酸血癥對神經系統的損傷最大,且自然食物中的3種支鏈氨基酸含量以亮氨酸為最高。

  治療方案:一般推薦每天攝入含亮氨酸300~600mg的蛋白質,通常僅給予推薦量的1/2~2/3。應每周進行血氨基酸分析、進行調整。如亮、異亮氨酸攝入量限制過度,則會產生皮膚損害,如口周乳頭狀紅疹或類似腸原性肢端皮炎和尿佈皮炎表現的皮膚損傷等。

  3.傳統藥物治療

  (1)Ⅱ型楓糖尿病(E2基因突變)治療方法

  主要針對Ⅱ型楓糖尿病,但中間型和輕型病人也有一定的作用。對維生素B1(硫胺素)治療有反應的前提是E1基因正常。因為當E2與E1形成復合物時使E2酶對焦磷酸硫胺素的親和力增高,焦磷酸硫胺素可使BCKD復合體保持穩定,由此使病人對支鏈氨基酸的耐受性增加,因此維生素B1劑量一般比較大,100mg/d,但也有用1Omg就見效的患者。

  在用大劑量維生素B1治療的同時要靜脈補充高能營養,供給充足的熱量、維生素、水和電解質來滿足需求。

  (2)氨基酸與營養治療

  靜脈滴註或從鼻胃管滴入特殊配制的無肝用氨基酸輸液(支鏈氨基酸)的混合性氨基酸溶液,同時從靜脈輸給葡萄糖(或高張葡萄糖)和電解質。

  在治療前患兒血漿亮氨酸水平一般大於40mg/dl。通過治療後,血漿亮氨酸可迅速下降。

  (3)急性危象治療

  急性代謝失調導致血中支鏈氨基酸及其酮酸大量累積、重度酮癥、酸中毒和神經系統功能迅速衰退,必須采取積極措施,以挽救患兒生命。

  治療原則:縮短神志改變的時間和嚴重程度,盡可能地使血漿亮氨酸水平降低。迅速減少體內累積的毒性代謝產物;提供足夠的營養物質;促進機體的合成代謝,抑制分解代謝。

  治療方案:

  1)腹膜或血液透析。

  2)可用去除支鏈氨基酸的標準全靜脈營養液。

  3)用胰島素0.3~0.4U/kg和葡萄糖26g/kg,治療需持續數天,以使血支鏈氨基酸及其酮酸保持在低水平。

  4)基因重組生長激素(r-hGH):皮下註射,可減少組織蛋白分解。

  危象緩解後,應長期少吃或禁食含肝用氨基酸輸液(支鏈氨基酸)的食物。婦女懷孕時,在懷孕過程中血漿支鏈氨基酸水平如能保持在100~300mmol/L則可分娩正常嬰兒。從妊娠第22周以後,亮氨酸耐受性從350mg/d進行性增高到2100mg/d。分娩後應仔細監測血液中支鏈氨基酸水平,以減少產褥期發生代謝失代償的危險。一旦發現有代謝失代償的急性危象,要采取緊急措施,否則患兒容易夭折。

  3.交換輸血

  方法是將患者的血輸給正常人,將正常人的血輸給患者。因為正常人身體能產生能代謝支鏈氨基酸的酶,所以將患者的血輸給正常人無不良反應和後果。

  4.肝臟移植

  根據相關資料,移植後全身支鏈2-氧酸脫氫酶活性明顯升高,不需要限制飲食,而且在分解代謝增高的情況下,沒有代謝失代償的危險。但是移植要考慮到排斥性和費用、手術風險和結果,而且目前成功移植的例子並不多,需慎重考慮。

藥療是根本,而食療能輔助藥物的治療,那麼槭糖尿病的食療和飲食又是怎麼樣的?

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槭糖尿病檢查

槭糖尿病應該做哪些檢查?

  1.CT檢查

  CT檢查結果發現患者的腦白質低密度,特別是小腦白質深部、腦幹、大腦腳、丘腦和內囊後支。這些神經系統改變可在用飲食治療後有所改善,並有水腫消失。在診斷時註意與其他大腦器質性疾病相鑒別。CT檢查結果僅作為輔助診斷,不能作為診斷本病的依據。

  2.MRI檢查

  MRI檢查可能有雙側蒼白球在T2相有高信號,MRI檢查結果僅作為輔助診斷,不能作為診斷本病的依據。

  3.應用放射性核素技術測定培養的羊水細胞氧化脫羥情況可以進行產前診斷。

  4.血液中支鏈氨基酸濃度(亮氨酸、異亮氨酸、別異亮氨酸、纈氨酸)的測定

  方法:自動氨基酸分析儀、離子交換色層析、串聯式質譜熒光分析檢測法

  檢查依據:因為患者的支鏈氨基酸在血中濃度都升高,因為BCKD復合體活性減低或者失活,特別是亮氨酸升高比其他3種支鏈氨基酸更明顯。對比正常人的情況,血中別異亮氨酸的量很少,但在患者的血液中卻發現有所升高。因此此項指標具有診斷意義。

  5.支鏈氨基酸代謝產物的測定

  患者血漿中5-和3-甲基-2酮戊酸對聚體是升高的,因此可作為診斷的一個指標。

  6.血漿氨基酸濃度發生晝夜變化

  本病的代謝特征:在禁食和進食狀態下血漿氨基酸的晝夜變化。因為患者在禁食狀態非支鏈氨基酸由於氨基酸氧化速率比蛋白質裂解速率大,支鏈氨基酸由於特異性代謝被阻斷,所以支鏈氨基酸在血液中水平增高。

  7.尿液檢查

  (1)尿酮酸定性測定:新鮮尿標本加入幾滴二硝基苯肼和0.1 NHCl可產生黃色二苯肼沉淀即為陽性。

  (2)患者尿中由於排出由支鏈氨基酸代謝所產生的α-酮酸,故有獨特的楓糖臭味。根據相關的研究表明,在患者的尿液標本本用相互選擇性多維氣相色層析-質譜儀檢測法檢查,尿中有臭味的物質為4,5二甲基-3羥-2(5H)-呋喃酮。

  (3)測定支鏈氨基酸(包括亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸和別異亮氨酸):從尿中排出的相應酮酸[即2-酮酸4-甲基-2酮戊酸(2-oxo acid 4-methyl-2-oxopentenoate,KIC)、3-甲基-2-酮丁酸(3-methyl-2-oxobutanoate,KIV)、(S)-(SKMV)、和(R)-3-甲基-2-酮戊酸[(R)-3-methyl-2-oxopantanoate,R-KMV]。

槭糖尿病鑑別

槭糖尿病容易與哪些疾病混淆?

  楓糖尿癥的患者常常有低血糖的癥狀出現,但不能隻重視低血糖癥狀,必須結合氨基酸分析,顯示血漿中亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸及別異亮氨酸水平顯著升高,而丙氨酸水平下降,再進行綜合治療。

槭糖尿病並發症

槭糖尿病可以並發哪些疾病?

  有的患兒發生急性酮中毒而死亡。可能伴有酸中毒、嚴重乳酸酸中毒等。隨著病程進展,逐漸出現進行性的神經系統癥狀,如肌張力減低、運動障礙、發育遲滯等。

 

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