小兒血管性血友病介紹
原因
(一)發病原因
血管性血友病是一種因von Willebrand因子(vWF)質或量的異常而導致的出血性疾病。目前普遍認為本病是最常見的先天性出血性疾病。
遺傳性血管性血友病:多數患者為常染色體顯性遺傳，少數為常染色體隱性遺傳。男女均可患病，雙親都可遺傳。在遺傳性出血性疾病中，其發病率可能僅次於血友病，約為 (4~10)/10 萬，為最多見的遺傳性出血性疾病。但在我國本病的發生率較低。
獲得性血管性血友病:是一種獲得性出血性疾病，可在多種疾病的基礎上發生，少數患者可無基礎疾病。小兒少見，多繼發於淋巴系統增生性疾病、獲得性單株γ球蛋白及其他免疫失調性疾病，無出血傢族史。
(二)發病機制
1.遺傳性血管性血友病：
vWF是一種多聚體糖蛋白，受第12號染色體上基因的調控，長180kb。它由內皮細胞和巨噬細胞合成，由最初合成的前-前vWF形成vWF二聚體，最後形成vWF多聚體，儲存在內皮細胞的Weibel-Palade小體和血小板α顆粒中。內皮細胞合成的vWF大部分以持續性方式分泌，與基質有強的結合能力，在血小板黏附於血管內皮的過程中起重要作用。vWF減少時，因子Ⅷ的降解加快，Ⅷ∶C活性受到影響。在血管壁剪切力較高的小動脈，血小板黏附於損傷的內皮細胞下組織要依賴vWF的存在，vWF起著連接血小板膜表面和內皮下結締組織的作用。vWF水平減低或功能異常時，血小板不能黏附於受損的血管壁，臨床上出現皮膚、粘膜自發性出血或損傷後出血不止。
vWD各型發病機制不同：
1型是vWF基因發生錯義突變、無義突變，引起vWF蛋白水平下降。分為常染色體隱性或顯性遺傳兩種，前者較少見，臨床表現極嚴重。
2A型是vWF分子上28外顯子發生錯義突變。2B型因vWF分子上與GPIb結合的位點發生錯義突變，vWF大多聚體與之結合增強，在血漿中易被清除。呈常染色體顯性遺傳。
3型突變方式為無義突變、基因缺失或mRNA表達缺陷。血漿及血小板中很少或幾乎沒有vWF蛋白。為常染色體隱性遺傳，患者異常的vWF基因來自於父母雙方。
2.獲得性血管性血友病
涉及多種發病機制。最常見的是產生具有 vW 活性的抑制物，主要為 IgG ，也可為 IgA 及 IgM ;其次為腫瘤細胞吸附 vWF ，使血漿 vWF 減少。
症狀
1. 臨床特點：表現為出血傾向。大多數患兒嬰幼兒時期即有出血傾向，出血嚴重程度不一。出血傾向隨年齡增長可自行減輕。
①多以皮膚黏膜尤其是鼻、牙跟出血、皮膚淤斑等。外傷、手術如拔牙、扁桃體摘除術後有過度出血。
②嚴重者可有胃腸道出血、血尿。
③反復出血患兒易導致缺鐵性貧血。
④女性患兒發育到青春期可能出現月經過多。
⑤患兒可有關節、軟組織出血，極少數因顱內出血而危及生命。
2.臨床分型 根據vWF交叉免疫電泳結果分為3型。
①1型：vWD量的異常。出血嚴重，可危及生命。
②2型：vWD質的異常。2型又分4種亞型
2A型：血漿中大和中等大小多聚體缺乏者;
2B型：缺乏大多聚體且與血小板GPI b親和性增加者;
2M型：vWF與血小板GPI b結合力降低者;
2N型：vWF與因子Ⅷ結合力降低者。其臨床表現非常類似於輕型血友病A。
③3型：vWD患者血漿及血小板中多聚體通常檢測不出或僅為低濃度水平。
診斷：
根據皮膚黏膜出血史，創傷或手術時有過度出血史，女孩有月經過多史，有傢族史者符合常染色體遺傳規律，應考慮本病的可能。進一步實驗室檢查出血時間(出血出血時間延長為本病主要特點，用IVY法較敏感。輕型病人出血時間可以正常，需反復多次檢查)，部分凝血活酶時間，血小板黏附率，阿斯匹林耐量試驗，瑞斯托黴素聚集試驗等可輔助診斷。RIPA、vWF交叉免疫電泳及vWF∶Ag多聚體分析有助於vWD分型。診斷要排除排除血小板功能缺陷性疾病。
飲食保健
以高蛋白、高維生素和少渣易消化食物為主。體質虛弱，氣血兩虧者，可服牛奶粥，人參，大棗，山藥，木耳，雞汁，黃芪等。出血不止者，可服木耳，柿餅，芥菜，荷葉等粥。血友病人如果出現血尿，要多喝水;出血之後，多補充含蛋白及鐵、鉀、鈉、鈣、鎂的食物，如肉、動物肝臟、蛋、奶等。
避免吃帶皮玉米、竹筍、魚刺、肉骨頭和偏熱及辛酸厚味，醇酒類食物。如羊肉，狗肉，辣椒、肥肉等。生花生米帶衣150-250克(熟品180-300克)，一日分三次吃完，連服7-10天。
食療方：
花生米衣六錢，紅棗10枚，水煎服。連用七天一療程。
豬蹄500克，紅棗250克，同燉成膏，每次二匙，開水送服，日三次。
豬皮250克，紅棗30克，煮沸，去沫，加薑片，共煮稀爛，每日服一劑。(或加豬蹄筋25克，調味同食)。
柿餅、藕節各30克，芥菜花15克，切碎，加水400亳升，煎至半量，每日一次，吃柿喝湯，連服15天。
護理
治療
預防患病或是攜帶者的出生：
根據本組疾病的遺傳方式，對患者的傢族成員需進行篩查，以確定其中病人和攜帶者，並對他們進行有關本組疾病的遺傳咨詢，使他們瞭解遺傳規律。婚前最好到醫院做血友病基因的檢查，確定出生的後代是否有患血友病的可能。 對傢族中的孕婦要采用基因分析法進行產前診斷。應用PCR技術通過時早孕婦女羊水或絨毛的檢測，能對疑有vWDⅡ型及Ⅰ型中的極嚴重病例進行準確的胎兒產前診斷。
對已經患病的患兒：
應自幼養成安靜生活習慣，加強護理，以減少和避免外傷出血，避免外傷及肌內註射，避免使用阿司匹林、非類固醇類抗感染藥物及其他影響血小板聚集的藥物。如因患外科疾病需做手術治療，應註意在術前、術中和術後輸血或補充所缺乏的凝血因子。如是獲得性的，要積極治療原發病，具體的根據具體的疾病區別對待。
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遺傳性血管性血友病為先天性遺傳性疾病，尚無根治療法。治療目的即糾正出血時間和凝血異常，提高血漿中vWF和因子Ⅷ水平。因出血時間隻與大分子多聚體有關，因此vWF的來源及多聚體組成成分非常重要。獲得性血管性血友病主要是針對原發病的治療。
1.支持療法：患兒需加強護理避免外傷，除有抑制性抗體、病情不穩定、小於3歲的患兒外，均可使用傢庭治療。患者及其傢屬應接受有關疾病的病理、生理、診斷以及治療知識的教育，並在專業醫師的指導下進行註射技術的培訓，掌握熟練的操作技術，以便在患者出血時能夠盡早實施因子治療，以防止大血腫的形成、畸形或殘疾的發生。並應該有專業醫師定期隨訪、咨詢和指導。禁用阿司匹林、雙嘧達莫等抗血小板藥物，慎用抗凝藥及溶栓類藥物。發熱時可用對乙酰氨基酚(撲熱息痛)。
2.局部止血 ：皮膚外傷、鼻、齒齦出血可局部壓迫止血包紮，或用纖維蛋白泡沫、吸收性明膠海綿等沾鮮血或新鮮血漿敷於傷口處，大而深的傷口清創消毒後，以消毒棉球蘸凝血酶、組織凝血活酶或新鮮血漿塗於傷口，並加壓包紮，局部冷敷。早期關節出血者，宜臥床休息，患肢夾板固定，置於功能位，冰袋和彈力繃帶包紮。
3.替代治療：首選冷沉淀物，常用的還有新鮮血液、新鮮血漿及新鮮冰凍血漿。這些血液制品都含有vWF和因子Ⅷ，具有相同的止血效果。
冷沉淀物：系從冰凍新鮮血漿中分出，包括原有血漿中3%的血漿蛋白、20%～85%的Ⅷ∶C和大量纖維蛋白原。所含因子Ⅷ較新鮮血漿高5~10倍。須冷凍幹燥存於-20°C下，室溫下放1小時活性即喪失50%，故應於1小時之內輸完。各藥廠產品及劑量不一，用前應詳細參閱說明書。嚴重病例應補充冷沉淀制劑，劑量為3O—50U/kg每24—48h註腫一次，有良好的療效。
新鮮全血或血漿：輸新鮮血補充缺乏的因於Ⅷ，為有效的止血措施。輸血後Ⅷ:C在12—24h內逐漸升高，使出血傾向得到控制，但血小板瑞斯托黴素聚集作用及vWF在輸血完畢後即迅速降低，所以輸血對三者的效應不相一致。vWF半衰期36h，輕癥出血者通常輸註1次即可控制出血，重癥出血者1次/d，維持3～4天，維持劑量減半。
手術前、後應輸新鮮血、新鮮血漿或冷沉淀物。手術前2～4h輸血漿10ml/kg可使因子Ⅷ保持在30%以上，以後1次/d，每次5ml/kg，連用10天;或輸冷沉淀物，每天10U/kg，直至傷口愈合。
凝血因子濃縮劑：不含vWF的因子Ⅷ濃縮劑僅能提高因子Ⅷ的水平，不能糾正出血時間，一般不作為首選制劑，每天15～20U/kg。本療法適用於對DDAVP無反應者、2B型及3型vWD患者。新型因子Ⅷ濃縮制品如Humate-P，因含有高分子量的vWF多聚物，可替代冷沉淀物，劑量20～50U/kg。
4.藥物治療
DDAVP(1-脫氨-8-精氨酸加壓素)：DDAVP可增加vWF從內皮細胞釋放入血的量，但不能糾正多聚物結構的異常，隻能縮短出血時間，故在拔牙、大手術時須用冷沉淀物。2B型患者忌用，因可引起血小板減少使出血加重。3型患者因vWF缺乏，使用DDAVP無效。劑量為0.2～0.3μg/kg加入30ml生理鹽水中靜脈滴註，15～20min滴完，每8～12小時1次;或鼻腔內滴註0.25ml(1 300μg/ml)2次/d。可配合氨基己酸、氨甲環酸等抗纖溶藥物使用。不良反應有輕微心率加快，顏面潮紅，DDAVP易導致水瀦留引起低鈉血癥和腦水腫，使用時需註意液體出入量平衡。
vWF抗體抑制劑：大約10%的3型vWD患者在輸入含vWF的血漿制品後會產生vWF抗體。大劑量的人血丙種球蛋白靜脈輸註有效，因子Ⅷ和vWF活性增加。劑量為1.0/kg，1次/d，連用2天。
抗纖溶藥物：氨基己酸(EACA)0.1g/kg，4次/d口服。氨甲環酸(AMCA)5mg/kg，3次/d口服;靜脈註射5mg/kg，1～2次/d。上述兩種藥物應在DDAVP治療的情況下使用，連用7天或直至血止。
雄性化激素達那唑(danazol)和女性避孕藥復方炔諾酮均有減少患者的出血作用。
腎上腺皮質激素：對產生vWF抗體者更為有效。
鐵補：因慢性缺鐵引起缺鐵性貧血者，應給予鐵劑治療。
5 基因治療：基因治療可能是治愈該病的惟一方法，但是基因治療目前仍不能廣泛地應用於臨床。
(二)預後
預後與臨床分型、發作次數、出血部位有關，發病年齡越早，預後越差。重型患兒往往因顱內出血、手術後出血而死亡，但隨治療水平的提高，殘疾、夭折者均明顯減少。
藥療是根本，而食療能輔助藥物的治療，那麼小兒血管性血友病的食療和飲食又是怎麼樣的？
藥品查詢檢查
vWD部分患者可完全正常。同一患者在不同時期檢驗結果也可能不同，因此有必要重復檢測。
1.血小板形態及計數正常。少數病人(2型vWD)可有血小板減少。
2. 白陶土部分凝血活酶時間輕度延長，凝血活酶生成不良。
3.出血時間(Ivy法)延長，輕型病人出血時間可以正常，需反復多次檢查。
4.血漿中凝血因子檢查 vWF∶Ag減低或正常，因子Ⅷ降低，部分2型vWD正常。用放射免疫電泳法及SDS聚丙乙酰凝膠電泳法可分析因子ⅧR∶Ag不同分子量的聚合物。
5.血小板功能檢查 血小板黏附率降低或正常，vWF∶RcoF減低，2N型多正常。
6.血小板滯留(retention)試驗采用Bowie法結果異常，而其他方法可以正常
7.阿司匹林耐量試驗陽性。即口服阿司匹林0.6g後2小時及4 小時測BT比服藥前延長2分鐘以上.
8.分型檢查
(1)vWF交叉免疫電泳，除1型外，其他類型可出現異常免疫沉淀圖形。
(2)瑞斯托黴素誘導的血小板聚集反應(RIPA)減低，重癥者幾乎不發生聚集。2B型增高。可作為本病輕型或亞臨床型的一種診斷方法。
(3) 血漿中及血小板中vWF∶Ag多聚體分析：1型為多聚體分佈正常，2A型為大和中等大小多聚體缺乏，2B型為大多聚體缺乏，但存在部分中等大小多聚體，2M和2N型為多聚體分析正常，3型多聚體缺如。
9. 根據臨床選擇必要的檢查，如B超和X線檢查等。
鑑別
1.兩種血管性血友病鑒別：
出血傾向相似，VW因子明顯減少。獲得性vWD無出血傢族史，常有原發病的癥狀， vWF的Ristocetin輔因子活性(vWF∶RcoF)、vWF∶Ag及因子Ⅶ活性降低可於遺傳性vWD鑒別。
2.本病尚需與下列疾病相鑒別：
血小板型vWD(Pseudo-vWD) 因血小板GPIb受體異常與vWF結合力增強，因而使血漿內的VW因子缺乏，引起類似血管性血友病的表現，需加以區別。有中等程度的血小板計數減少，出血時間延長，因子Ⅷ及vWF∶Ag減少，大多聚體缺乏，RIPA增強。此型與2B型vWD相似，但後者血小板計數正常。
血友病甲 為X-連鎖隱性遺傳，以肌肉關節出血為主，出血時間正常，凝血時間多延長。因子Ⅷ∶C下降，vWF∶Ag正常。與vWD的鑒別需依靠實驗室檢查。
巨血小板綜合征 因血小板膜GPIb缺乏，血小板減少伴外周血塗片血小板巨大為其特點，vWF∶As正常，出血時間延長。
血管性假血友病：是遺傳性出血性疾病的最常見類型， 為常染色體顯性遺傳。該病患者的血液中幫助控制出血的馮維勒佈蘭德因子(vWF)質或量的異常引起血小板功能障礙，因此凝血和止血時間變長。血管性假血友病通常沒有其它出血性疾病嚴重，許多血管性假血友病患者可能不知道自己有這種病,因為他們的出血癥狀很輕。對絕大多數患者而言,此病對他們的生命影響很小或沒有損害,除非嚴重受傷或需要手術。實驗室檢查可借助於阿司匹林耐量試驗、血小板對瑞斯托黴素的誘導無凝集反應及vWF因子抗原(vWF∶Ag)測定等鑒別。
血小板功能障礙性疾病：需與輕型的血管性血友病相區別。輕型VWD經輸入新鮮血漿或冷沉淀物，可使出血好轉，出血時間及因子Ⅷ的有關活性恢復正常，而血小板功能障礙性疾病則療效不明顯。
並發症
過度出血可並發貧血;嚴重者可並發休克;
可並發關節軟組織出血，關節出血可見關節腫脹，壓痛，活動障礙。
偶有血尿、胃腸道出血，並發顱內出血而危及生命者。