(一)發病原因
1.遺傳因素 哮喘是一種具有復雜性狀的，具多基因遺傳傾向的疾病。其特征為：①外顯不全，②遺傳異質化，③多基因遺傳，④協同作用。這些就導致在一個群體中發現的遺傳連鎖有關，而在另一個不同的群體中則不能發現。哮喘遺傳學協作研究組 (CSGA)研究瞭3個種族共140個傢系，采用360個常染色體上短小串聯重復多態性遺傳標記進行全基因組掃描。將哮喘候選基因粗略定位於5p15;5q23-31;6p21-23;11q13; 12q14-24.2;13q21.3;14q11.2-13;17p11.1q11.2;19q13.4;21q21和2q33。這些遺傳學所鑒定的染色體區域可能含有的哮喘遺傳易感基因大致分3類：①決定變態反應性疾病易感的HLA-Ⅱ類分子基因遺傳多態性(如6p21-23);②T細胞受體(TcR)高度多樣性與特異性IgE(如14q11.2);③決定IgE調節及哮喘特征性氣道炎癥發生發展的細胞因子基因及藥物相關基因。(如11q13，5q31-33)5q31-33區域內含有包括細胞因子簇(IL-3，IL-4， IL-9，IL-13，GM-CSF)、β2腎上腺素能受體、淋巴細胞糖皮質激素受體(GRL)、白三烯C4合成酶(LTC4S)等多個與哮喘發病相關的候選基因。這些基因對IgE調節以及對哮喘的炎癥發生發展很重要，因此5q31-33又被稱為“細胞因子基因簇”。
上述染色體區域的鑒定無一顯示有與一個以上種族人群存在連鎖的證據，表明特異性哮喘易感基因隻有相對重要性，同時也表明環境因素或調節基因在疾病表達方面，對於不同的種族可能存在差異。同時提示哮喘和特應癥具有不同的分子遺傳基礎。這些遺傳學染色體區域很大，平均含>20Mb的DNA和數千個基因。且目前由於標本量的限制，許多結果不能被重復。可見，尋找並鑒定哮喘相關基因還有大量的工作要做。
2.變應原 哮喘最重要的激發因素可能是吸入變應原。
(1)室內變應原：屋蟎是最常見的，危害最大的室內變應原，是哮喘在世界范圍內的重要發病因素。常見的有4種：屋塵蟎，粉塵蟎，宇塵蟎和多毛蟎。90%以上蟎類存在屋塵中，屋塵蟎是持續潮濕氣候最主要的蟎蟲。主要抗原為DerpI和DerpⅡ，主要成分為半胱氨酸蛋白酶或酪氨酸蛋白酶。傢中飼養寵物如貓、狗、鳥釋放變應原在它們的皮毛、唾液、尿液與糞便等分泌物裡。貓是這些動物中最重要的致敏者，其主要變應原成分feldl，存在貓的皮毛及皮脂分泌物中，是引起哮喘急性發作的主要危險因子。蟑螂為亞洲國傢常見的室內變應原;與哮喘有關的常見為蟑螂美洲大蠊、德國小蠊、東方小蠊和黑胸大蠊，其中以黑胸大蠊在我國最為常見。真菌亦是存在於室內空氣中的變應原之一，特別是在陰暗、潮濕以及通風不良的地方，常見為青黴、曲黴、交鏈孢黴、分支孢子菌和念珠菌等。其中鏈格孢黴(Alternaria)已被確認為致哮喘的危險因子。常見的室外變應原：花粉與草粉是最常見的引起哮喘發作的室外變應原。木本植物(樹花粉)常引起春季哮喘，而禾本植物的草類和莠草類花粉常引起秋季哮喘。我國東部地區主要為豚草花粉;北部主要為蒿草類。
(2)職業性變應原：可引起職業性哮喘常見的變應原有谷物粉、面粉、木材、飼料、茶、咖啡豆、傢蠶、鴿子、蘑菇、抗生素(青黴素、頭孢黴素)異氰酸鹽、鄰苯二甲酸、松香、活性染料、過硫酸鹽、乙二胺等。
(3)藥物及食物添加劑：阿司匹林和一些非皮質激素類抗炎藥是藥物所致哮喘的主要變應原。水楊酸酯、防腐劑及染色劑等食物添加劑也可引起哮喘急性發作。蜂王漿口服液是我國及東南亞地區國傢和地區廣泛用來作為健康保健品的食物。目前已證實蜂王漿可引起一些病人哮喘急性發作，是由IgE介導的變態反應。
3.促發因素
(1)大氣污染：空氣污染(SO2、NO)可致支氣管收縮、一過性氣道反應性增高並能增強對變應原的反應。
(2)吸煙：香煙煙霧(包括被動吸煙)是戶內促發因素的主要來源，是一種重要的哮喘促發因子，特別是對於那些父母抽煙的哮喘兒童，常因吸煙引起哮喘發作。
(3)呼吸道病毒感染：呼吸道病毒感染與哮喘發作有密切關系。嬰兒支氣管病毒感染作為哮喘發病的啟動病因尤其受到關註。呼吸道感染常見病毒有呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、冠狀病毒，以及某些腸道病毒。與成人哮喘有關的病毒以鼻病毒和流感病毒為主;呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和鼻病毒則與兒童哮喘發作關系密切。合胞病毒是出生後第一年的主要病原，在2歲以下的感染性哮喘中占44%，在大兒童哮喘中也有10%以上與其感染有關。有人報道：RSV感染後的近100%的哮喘或毛細支氣管炎患者的上皮細胞有IgE附著。因急性RSV感染住院的兒童在10年後，有42%發生哮喘。
(4)圍生期胎兒的環境：妊娠9周的胎兒胸腺已可產生T淋巴細胞，第19～20周，在胎兒各器官中已產生B淋巴細胞，由於在整個妊娠期胎盤主要產生輔助性Ⅱ型T細胞(Th2)細胞因子，因而在肺的微環境中，Th2的反應是占優勢的，若母親已有特異性體質，又在妊娠期接觸大量的變應原(如牛奶中的乳球蛋白，雞蛋中的卵蛋白或蟎蟲的Derp I等)或受到呼吸道病毒特別是合胞病毒的反復感染，即可能加重其Th2調控的變態反應，以至增加出生後變態反應和哮喘發病的可能性。
此外，在妊娠晚期體內攝入多價不飽和脂肪酸的數量，將影響前列腺素E的生成，對Th2細胞調控的變態反應可能有關。母親在妊娠期間吸煙肯定會影響胎兒的肺功能及日後發生喘鳴的易感性。
(5)其他：劇烈運動、氣候轉變及多種非特異性刺激如：吸入冷空氣、蒸餾水霧滴等。此外，精神因素亦可誘發哮喘。
(二)發病機制
哮喘的發病機制較復雜。
某些環境因素作用遺傳易感個體，通過T細胞調控的免疫介質釋放機制(細胞因子，炎癥介質)作用於氣道產生炎癥及氣道高反應性;同時氣道結構細胞特別是氣道上皮細胞與上皮下基質及免疫細胞的相互作用以及氣道神經調節的異常均加重瞭氣道高反應性，也直接或間接加重瞭氣道炎癥，在環境因素的進一步作用下，使炎癥加重，氣道平滑肌收縮，而出現癥狀性哮喘。
1.免疫學機制 免疫系統在功能上可分為抗體介導和細胞介導的免疫過程，均參與炎癥的發展。B淋巴細胞產生和分泌特異性抗體，而T淋巴細胞，除瞭控制B細胞的功能外，還可通過分泌細胞因子發揮炎癥前效應。免疫反應一個關鍵步驟是T細胞被抗原激活，這一過程需經抗原提呈細胞如樹突狀細胞、巨噬細胞等的抗原傳遞作用實現。
(1)Th1/Th2機制：最近幾年，對T輔助細胞功能的認識取得重大進展。研究認為：諸如哮喘一類變態反應是由Th2細胞驅導的，對無害抗原或變應原的一種高反應。CD4 T輔助細胞按其功能分為兩群：Th1和Th2。Th1和Th2均分泌白介素-3(IL-3)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)以及腫瘤壞死因子(TNF)。Th1主要合成釋放幹擾素(IFN)、白介素-2(IL-2)，調節免疫抗感染的功能;Th2則主要生成IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等，主要調控變態反應。IFN-r及IL-4分別為Th1和Th2特征性細胞因子。IL-4是Th2細胞選擇性發育及擴增的必需細胞因子。B細胞合成分泌特異性IgE依賴於IL-4的存在。IL-4及IL-4受體α鏈的表達，是抗原激發導致嗜酸性粒細胞聚集、黏液過度分泌及氣道高反應性等哮喘特征性氣道炎癥的基礎。IL-13是與IL-4密切關聯的細胞因子，亦能與IL-4受體α鏈結合，誘發哮喘急性發作。研究提示：抗原促發急性哮喘發作的細胞因子機制可能主要通過經IL-4受體α鏈介導的信號傳導通路起效應的。
如上所述，作為調節免疫抗感染功能的Th1細胞與調控變態反應功能的Th2細胞在體內呈現一種相互約束，相互消長的平衡狀態。
IFN-α，IL-12可促使活化的Th0細胞向Th1方向發育，而IL-4則促使其向Th2方向發育。在Th1占優勢的疾病如多發性硬化癥，I型糖尿病患者中，其哮喘發病率較低;動物實驗表明，感染結核分枝桿菌後，由變應原激發的I型變態反應受到抑制，這是因為結核分枝桿菌可活化Th1功能。新生兒或出生2個月嬰兒接種卡介苗，可使Th1細胞因子分泌活性增強，其可能機制是，在妊娠早期的胎兒其單個核細胞和巨噬細胞表面的CDl4是細菌脂多糖(內毒素)的高親和力受體，它在啟動非特異性的先天細菌感染免疫反應中是一個關鍵因子，而卡介苗中的主要活性成分之一為脂多糖。盡管胎兒處於Th2占優勢的環境，但細菌非特異性的免疫刺激可激活CDl4，提高Th1功能。
在Th2細胞的調控下，可通過分泌的IL-4調控B淋巴細胞生成特異IgE，後者進一步結合到存在肥大細胞、嗜酸性粒細胞上的特異性受體，使之呈現致敏狀態，一旦再暴露於同種抗原，抗原與細胞表面特異性IgE交聯從而導致炎性介質釋放的鏈式反應。組胺、白三烯類物質包括LTB4，LTC4，LTD4及LTE4等是早期及遲發相反應的主要炎性介質。這些介質可引起氣道血管通透性增加，黏膜水腫，平滑肌痙攣及黏液分泌亢進。這種反應是即刻產生的，這就是“T細胞調控，IgE依賴”機制。最近研究表明，IgE還可介導抗原提呈，使Th0細胞向Th2方向發展。
Th2細胞還可通過釋放的多種細胞因子(IL-4，IL-13，IL-3，IL-5等)直接引起各種炎癥細胞的聚集及激活，以這種方式直接促發炎癥反應——遲發型變態反應。嗜酸性粒細胞聚集活化分泌主堿基蛋白、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白以及嗜中性粒細胞分泌的蛋白水解酶均可進一步加重炎癥過程(T細胞調控，非IgE依賴機制)。
(2)樹突狀細胞：樹突狀細胞是肺內主要的抗原遞呈細胞。研究表明：這些樹突狀細胞啟動瞭呼吸道Th2細胞的發育。由血循環中來的樹突狀細胞在氣道黏膜內形成一個網絡，攝取並處理吸入抗原，繼而移行到局部淋巴結，把處理過的抗原傳遞給CD4 T細胞。呼吸道樹突狀細胞，或稱之為DC2細胞，是在表型上未成熟的樹突狀細胞，這種細胞表達低水平的表面MHCⅡ類抗原，產生IL-10，但僅生成極小量IL-12;此種局部細胞因子內環境，使CD4 T細胞偏向Th2方向發育。相反，外周淋巴器官的樹突狀細胞，是成熟的樹突狀細胞，能表達高水平的MHCⅡ類抗原並產生IL-12，誘導Th1方向的分化。如果CD4 T細胞被抗原激活是在存在IL-12的環境下，細胞將向Th1群體分化;而在IL-4的環境下則向Th2方向發展。研究還發現：黏膜DC2細胞，能以一種非IL-4依賴方式，刺激Th2細胞分化。提示某些所謂內源性哮喘可能是通過此途徑致病的。
(3)GATA-3和C-Maf：GATA-3是一種T細胞發育、Th2分化以及Th1/Th2平衡的關鍵調節因子。GATA-3屬GATA轉錄因子傢族，它能結合到WGATAR(W=A/T，R=A/G)DNA序列;IL-5啟動子中存在這樣一個GATA結合位點。在非Th2環境內，單一的GATA-3便足以激活IL-5啟動子，誘導IL-5基因的轉錄。非活化態的CD4 T細胞表達低水平的GATA-3 mRNA，當細胞向Th2分化時，GATA-3表達顯著上調;而當細胞朝向Th1方向發展時，GATA-3表達則顯著被下調。發育中的Th1如過度表達GATA-3能導致IL-12受體β2亞單位表達受阻，並同時使IFN產生障礙。研究證實：GATA-3控制Th2活性通過誘導Th2細胞因子基因表達，並且誘導Th細胞偏向Th2功能分化，在哮喘患者氣道中呈現顯著的GATA-3表達增加，且此種表達增加是與IL-5表達及氣道高反應性顯著相關的。抑制GATA-3可導致局部及全身Th2反應遲鈍，局部炎癥反應(嗜酸性粒細胞聚集、黏液過度分泌)減輕，以及IgE生成顯著減少。
轉錄因子C-Maf被定義為Th2特異因子;具有IL-4啟動子的轉錄激活作用。C-Maf陰性小鼠，IL-4生成受阻，但IL-5、IL-13表達正常，因而仍能產生正常水平IgE。此外，另一些轉錄因子：NF-KB、NF-AT、c/EBPB和AP-1對於Th2基因表達亦是十分重要的。
2.炎癥細胞黏附機制 由於細胞因子激活毛細血管(靜脈端)內皮微結構，也包括氣道上皮，導致黏附分子活性增加，包括有E-選擇素傢族中的內皮-白細胞黏附分子-1，球蛋白超級傢族中的細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)等，促進瞭各種白細胞在毛細血管壁的聚集、附壁及遷徙，導致炎癥細胞在氣道內聚集。
3.氣道上皮與基質相互作用的機制 在哮喘的氣道，可見支氣管上皮細胞高度異常;結構上的改變包括柱狀上皮細胞從它們附著的基底部分離，功能上的改變包括前炎因子、生長因子以及系列炎性介質生成酶的表達增加。在損傷的上皮結構下方，有上皮下成纖維細胞的增生，以及由此引起間質膠原沉積增厚及上皮下基底膜密度的增強。哮喘氣道上皮此種特征性病理改變，可能是與調節上皮損傷修復的主要生長因子——表皮生長因子(EGF)受體受損，繼而由此介導瞭上皮非正常修復有關。表皮生長因子受體的表達異常可能引起生長因子群之間的平衡改變，如促進表皮生長的EGF生成減少而使轉移生長因子(TGF)表達增高，後者可促進基質成纖維細胞與平滑肌細胞增殖。此外一些參與氣道收縮及重塑的重要因子如內皮素-1，還具有促進炎癥因子表達的效應，使上皮修復持續活躍並趨向一種非正常愈合的過程，在Th2細胞因子局部內環境的協同作用下，上皮間充質營養單位之間的交流發生改變，上皮下成纖維細胞被活化使過量基質沉積，不僅如此，活化的上皮細胞與上皮下成纖維細胞還可生成釋放大量的炎性介質，導致氣道重塑，並向全氣道擴展。由此推測，保護氣道黏膜，恢復正常上皮細胞表型，可能在未來哮喘治療中占有重要地位。
4.氣道的神經調節機制 哮喘病人的氣道對外界刺激的反應閾降低，過去認為：副交感神經系統的興奮性增高與氣道高反應性有關。進一步研究證實，氣道的神經調節除瞭經典的膽堿能和腎上腺能神經系統外，還存在著非膽堿能、非腎上腺能神經系統。這些神經末梢可釋放一些神經肽類，其中P物質、神經激肽A、神經激肽B、降鈣素基因相關肽等可引起支氣管平滑肌收縮、黏液分泌過度、血管通透性增強;另一些介質包括血管活性腸肽(VIP)及氧化亞氮(NO)可使支氣管平滑肌舒張。此中NO的作用日益受到重視，在正常情況下主要產生構建型NO(cNO)。在哮喘發病過程中，細胞因子刺激氣道上皮細胞產生的誘導型NO(iNO)，則可使血管擴張，加重炎癥過程。
5.病理 廣泛的氣道狹窄是產生哮喘臨床癥狀最重要的基礎。氣道狹窄的機制包括：支氣管平滑肌收縮，黏膜水腫，慢性黏液栓形成，氣道重塑及肺實質彈性支持的丟失。
哮喘發病早期或急性發作時產生的氣道狹窄，多為氣道平滑肌收縮和黏膜水腫，此時很少發現器質性改變，氣道狹窄有較大的可逆性;隨著病情持續、黏膜水腫進一步發展，且由於炎性細胞特別是嗜酸性粒細胞聚集，黏液分泌亢進，可出現慢性黏液栓形成，此時臨床癥狀持續且緩解不完全。若哮喘反復發作，即可進入氣道不可逆階段，主要表現為支氣管平滑肌肥大，氣道上皮細胞下的纖維化及氣道重塑，及周圍肺組織對氣道的支持作用消失，此時即使用大劑量皮質激素，效果仍較差。
1.癥狀 哮喘表現為發作性咳嗽、胸悶及呼吸困難。部分患者咳痰，多於發作趨於緩解時痰多，如無合並感染，常為白黏痰，質韌，有時呈米粒狀或黏液柱狀。發作時的嚴重程度和持續時間個體差異很大，輕者僅有胸部緊迫感，持續數分鐘，重者極度呼吸困難，持續數周或更長時間。癥狀的特點是可逆性，即經治療後可在較短時間內緩解，部分自然緩解，當然，少部分不緩解而呈持續狀態。發作常有一定的誘發因素，不少患者發作有明顯的生物規律，每天凌晨2～6時發作或加重，一般好發於春夏交接時或冬天，部分女性(約20%)在月經前或期間哮喘發作或加重。要註意非典型哮喘病人。有的病人常以發作性咳嗽作為惟一的癥狀，臨床上常易誤診為支氣管炎;有的青少年病人則以運動時出現胸悶，氣緊為惟一的臨床表現。
2.體征 體征是呼氣哮鳴音，與呼吸困難同時出現和消失，一般來說，哮鳴音越高、細，出現於呼氣末期，哮喘癥狀越嚴重。發作期可有肺過度充氣和體征如桶狀胸，叩診過清音，呼吸音減弱等，呼吸輔助肌和胸鎖乳突肌收縮增強，嚴重時可有發紺，呼氣相頸靜脈怒張、奇脈等，部分危重病人，氣流嚴重受限，喘鳴音消失，呈現“沉默肺”。
對典型病狀和體征，可作出臨床診斷，對不典型病例，應作下列檢查，結合治療後的反應可以確診。
1.支氣管激發試驗 采用特異性或非特異性刺激，觀察氣道的反應的程度，以判明氣道反應性高低的方法。通常以組胺或醋甲膽堿吸入試驗最常用和敏感性最高。吸入組胺累積劑量≤7.8 µmol或醋甲膽堿濃度≤8mg肺通氣功能(FEV1)下降>20%者為氣道高反應性，是支持支氣管哮喘的有力證據，一般適用於通氣功能在正常預計值的60%或以上的患者。
2.支氣管擴張藥 吸入試驗和兩周強化平喘治療(包括糖皮質激素的使用)前後肺通氣功能比較：對已存在氣道阻塞、通氣功能在正常預計值的60%以下者，測定吸入沙丁胺醇氣霧劑0.2mg，15min或強化平喘治療後(如口服潑尼松20～40mg/d，2周)的肺通氣功能(FEV1)的變化，改善>15%者，結合臨床可以確診。
3.呼氣峰流速(PEF)波動率測定 用微型峰流速儀監測。於清晨起床及下午(黃昏)各測定PEF，若兩數值之差與其之和的均值相比>20%者可診斷為哮喘，這對哮喘的生物規律研究尤為重要，亦有助於療效判斷。但在非發作期哮喘患者可出現陰性的結果。
4.其他檢查
(1)變應原皮膚試驗能反映人體的特應性體質，70%以上的哮喘患者呈陽性反應。
(2)痰液檢查：常有較多的嗜酸性粒細胞，可發現Curschman螺旋體(黏液管型)。
(3)血嗜酸性粒細胞計數：哮喘患者可增高，有助於與慢性支氣管炎等疾病鑒別。
(4)血清免疫球蛋白E(IgE)測定：約有50%成年哮喘和80%以上兒童哮喘患者增高，特異性IgE(針對某種變應原)的增高則更有意義。
5.咳嗽變異型哮喘 臨床較常見，目前尚無統一的診斷標準，一般來說，需符合以下標準：①咳嗽2個月以上，多呈發作性，以夜間或凌晨多見;②胸肺無陽性體征，放射檢查無異常;③支氣管激發試驗呈陽性或晝夜呼氣峰流速值波動率>20%;④平喘治療(如用潑尼松)2周，咳嗽癥狀顯著緩解。
6.哮喘嚴重程度分級 哮喘可分為急性發作期，非急性發作期和緩解期，參考聯合國世界衛生組織及美國國傢衛生院《哮喘全球防治創議》(GINA 1995)，中華醫學會呼吸學會制訂瞭《支氣管哮喘防治指南》(1997)。在非急性發作期患者雖無急性發作，但在相當長時間內有不同頻度和(或)不同程度地出現癥狀，根據其臨床表現，肺功能及控制癥狀所需的藥物的綜合評價分為間歇(癥狀)，輕、中及重度4組。
哮喘急性發作是指咳嗽、胸悶等癥狀突然發生，常有呼吸困難，以呼氣峰流速降低為其特征，常因接觸變應原等刺激物或治療不當所致，其程度輕重不一，病情加重，可在數小時或數天內出現，偶爾可在數分鐘內即危及生命，故應對病情作出正確評價，以便及時處理，可分為輕度，中度，重度和危重4組(表3)。
緩解期系指經過治療或未經治療癥狀、體征消失，肺功能恢復到急性發作前的水平，並維持4周以上者。
哮喘的預防應包括：①消除或避免產生變態反應和哮喘的各種因素;②早期診斷，及早治療;③積極控制氣道炎癥及癥狀，防止病情惡化，避免並發癥的發生。
1.預防哮喘的發生——一級預防 如上所述，大多數患者(尤其是兒童)的哮喘屬變應性哮喘。胎兒的免疫反應是以Th2為優勢的反應，在妊娠後期，某些因素如母體過多接觸變應原，病毒感染等均可加強Th2反應，加重Th1/Th2的失衡，若母親為變應性體質者則更加明顯，因而盡可能避免。此外，已有充分證據支持母親吸煙可增加出生後嬰幼兒出現喘鳴及哮喘的幾率，而出生後進行4～6個月的母乳飼養，可使嬰兒變應性疾病的發生率降低，妊娠期母親應避免吸煙，這些均是預防哮喘發生的重要環節，有關母體飲食對胎兒的影響，則仍需更多的觀察。
2.避免變應原及激發因素——二級預防
(1)避免變應原：特別對於有特異性體質的患者，消除或盡可能避免接觸誘發哮喘的因素。如屋塵蟎、花粉、動物皮毛，可引起過敏的食物、藥物等，對職業性哮喘患者，應脫離該職業環境。
如前所述，呼吸道病毒是否哮喘的變應原尚有爭論，但與哮喘的發生發展有密切的關系，特別是呼吸道合胞病毒於兒童，鼻病毒於成人，避免呼吸道病毒感染亦是重要的預防哮喘措施。
(2)防治變應性鼻炎：變應性鼻炎與哮喘的關系很密切，有人對單純變應性鼻炎患者進行瞭近20年隨訪，發現其中近17%發展為哮喘，遠遠高於對照組(5%);研究亦表明，有20%～25%單純性變應性鼻炎患者存在氣道高反應性(組胺或氨甲膽堿激發)，因而認為這部分患者可能屬於“亞臨床型哮喘”。哮喘合並有變應性鼻炎的患者約占28%～50%。近期資料表明，對此類病人在氣管吸入糖皮質激素治療的基礎上，若能積極控制鼻炎(如口服非鎮靜H1受體阻滯劑，鼻腔吸入糖皮質激素)能明顯減少哮喘發作的頻率及減輕其癥狀，因而積極治療變應性鼻炎對預防哮喘的發生及減少其發作均是有價值的。
3.早期診治、控制癥狀，防止病情發展——三級預防
(1)早期診斷，及早治療：對於癥狀不明顯或不典型的患者(如表現為單純咳嗽，發作性胸悶或運動後氣促胸悶等)應及早作出診斷。研究表明對於確診的支氣管哮喘患者，越早使用氣道抗感染治療(吸入糖皮質激素)對其日後肺功能的損害(包括肺功能的恢復及兒童隨年齡肺功能的增長)越小，因而對絕大多數患者(除瞭少數處於“間歇”期外)，一經確診，就要進行抗感染治療。隨著特異性免疫治療的規范化，它可能成為變應性哮喘患者三級預防的一個有效措施。
(2)做好哮喘患者的教育管理工作：哮喘是一個慢性病，目前尚無根治的方法，但采取有效的防治措施，完全可以促使患者正常生活、工作、學習。加強患者的教育及管理，十分重要。其一，教育患者使其瞭解哮喘的本質，誘因，發作的信號，用藥的種類及方法，特別要強調長期抗炎的預防性治療。其二，教育患者學會采用微型峰流速儀來監測自己的病情，以便在病情變化時及時用藥。
我國在貫徹全球哮喘防治戰略方面取得瞭較好的經驗，特別是建立瞭“哮喘之傢”，“哮喘俱樂部”，加強瞭醫患合作，使哮喘的發作頻率，急診率及住院率，醫療費用均明顯降低，今後要進一步在全國推廣。
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主要包括：抗氣道炎癥的藥物、支氣管擴張藥和特異免疫治療。抗炎藥物能抑制及預防氣道炎癥的發展，降低氣道高反應性;支氣管擴張藥可緩解氣道阻塞的癥狀。目前認為，單用支氣管擴張藥作對癥治療，特別對中重度哮喘患者病人是不利的。由於支氣管舒張，更多變應原進入氣道，若不同時給予抗炎藥物進行有效的抗炎，氣道炎癥會不斷加重，這是長期單純使用氣道解痙藥物可不斷加重病情的重要原因。再者中重度哮喘患者已出現不同程度的氣道重塑，其氣道高反應性不僅與炎癥有關，而且和管壁增厚，平滑肌增殖導致管腔狹窄有關，此時必須同時應用抗炎和解痙治療，才能有效控制病情。
1.抗炎藥物 包括：糖皮質激素，白三烯受體拮抗藥，以及色甘酸等。
(1)糖皮質激素：
①抗炎機制：糖皮質激素是當前防治哮喘最有效的抗炎藥物，幾乎可以抑制哮喘氣道炎癥過程中的每一個環節，包括：A.抑制炎癥細胞在氣道黏膜的遷移聚集;B.抑制炎癥細胞的活化和炎癥介質的釋放;C.抑制轉錄因子的活化和細胞因子的生成;D.減少微血管滲漏;E.提高氣道平滑肌β2受體的反應性。糖皮質激素的吸入療法已成為支氣管哮喘抗感染治療中最主要的方法，目前臨床上使用較廣泛的吸入糖皮質激素有氟尼縮松(flunisolide)，曲安奈德(triamcinolone acetonide TAA)，佈地奈德(budesonide BUD)，倍氯米松(二丙酸倍氯米松)，丙酸氟替卡松(fluticasone diproprionate FP)和莫米松(糠酸莫米松)。在國內常用的是BUD，BDP和FP。由於在皮質醇的C16α，C17α部位引入親脂性基因，增加瞭藥物在氣道局部的沉積及與糖皮質激素受體的親和力，同時，減慢藥物從肺脂質間隙中的釋放，延長其在局部抗炎作用的時間。
②應用方法(每周減5～10mg)，對於必須長期口服糖皮質激素才能控制癥狀者，建議潑尼松(龍)用量控制在≤10mg/d。
對於少數口服糖皮質激素仍有反復發作或激素依賴型患者，由於癥狀控制差，可以考慮試用緩釋糖皮質激素肌註，如曲安奈德(丙去炎松)40mg或丙酸倍他米松7mg緩釋劑，每個月1次，待癥狀得以控制，再用糖皮質激素吸入維持。由於此種緩釋劑對下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制較強，並有明顯的致骨質疏松的作用，如果采用長期每月註射1次的方法，盡管可有效控制哮喘癥狀，但帶來的危害(月經失調、骨質疏松以致出現骨折，高血壓病，腎上腺皮質功能減退，生長緩慢)是極大的，因而一般不超過2次註射，兒童更不應使用。
(2)白三烯拮抗藥：
①作用機制：白三烯是花生四烯酸經5脂加氧酶途徑形成，是由哮喘炎癥細胞(嗜酸性細胞，肥大細胞，巨噬細胞，淋巴細胞等)產生的，它們可在多個途徑加重哮喘的發病，如使支氣管平滑肌收縮(較組胺強1000倍)，增加血管通透性，增加炎癥細胞聚集，浸潤及活化，增加氣道黏液生成，降低纖毛運動能力等。因而是最重要的炎性介質，抗白三烯的藥物有2種作用途徑：A.抑制白三烯合成，如5-脂加氧酶(5-LOX)抑制劑齊留通(zileuton);B.白三烯受體抑制藥，如紮魯斯特zafirlukast(商品名安可來accolate)和孟魯司特montelukast(商品名順爾寧singulair)。
目前常用的是白三烯受體抑制藥，能競爭性地與白三烯受體結合，從而抑制白三烯，特別是LTD-4的炎性作用，有效性防止因抗原、冷空氣吸入及運動等誘發的氣道痙攣，亦可使哮喘患者接受抗原刺激後支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞及其他炎癥細胞減少，同時可減輕氣道平滑肌收縮，降低氣道高反應性。因此具有抗炎及平喘的雙重作用，當然其抗炎作用較糖皮質激素弱，該藥物在以下三種情況使用有其優越性：A.對阿司匹林哮喘患者或伴有過敏性鼻炎的哮喘患者;B.激素抵抗型哮喘或拒絕使用激素的哮喘病人;C.嚴重哮喘時加用抗白三烯藥物以控制癥狀或減少激素的需要量。
②用法：目前國內常用的白三烯受體抑制藥為安可來(accolate)20mg，2次/d，及順爾寧(singulair成人l0mg,1次/d，兒童5mg,1次/d)。
(3)色甘酸：該藥除瞭作為肥大細胞膜穩定劑外，還具有抑制炎癥細胞活化，降低氣道高反應性的作用，在抗原支氣管激發試驗前給藥，可以同時抑制支氣管痙攣的速發反應和遲發反應，該藥對兒童的效果較好，副作用少，其氣道抗炎作用不及吸入性糖皮質激素，劑型為定量霧化劑(5mg/撳)5～10mg，3～4次/d。
2.支氣管擴張藥
(1)β2受體激動藥：是目前最為常用的支氣管解痙藥。
①作用機制：常用的藥物有沙丁胺醇(salbutamol舒喘靈)、特佈他林(turbutaline博利康尼)、非諾特羅(fenoterol酚丙喘寧)、丙卡特羅(procaterol美喘清)等，能選擇性的與β2受體結合，從而引起氣道平滑肌松弛而舒張支氣管，部分β2受體激動藥還能促進黏液分泌與纖毛清除功能。常見的不良反應主要是激動β1受體所引起的肌肉震顫、心悸等，過量可致心律失常。選擇性較強的β2受體激動藥可減少這些副作用。腎上腺素、異丙腎上腺素等因對β2受體激動藥選擇性較弱，副作用較多，臨床上應用較少。新一代的β2受體激動藥沙美特羅(salmeterol)和福莫特羅(formoterol)通過延長側鏈，與受體結合的時間更長，作用持續時間長達12h，適用於治療夜間哮喘，且均有一定的抗炎作用，可抑制速發和遲發性的哮喘反應，與皮質激素合用時，由於能使皮質激素受體予激活，皮質激素又能增強β2受體活性，因而在抗炎及解痙方面均有協同作用。沙美特羅對β2受體的選擇性更高(較沙丁胺醇高近80倍)，因此對心血管系統的副作用較少，但起效時間稍慢(約15min)，福莫特羅不僅選擇性高，而且起效較快(2min)。
根據其起效時間，維持時間及劑型，β2受體激動藥可分為4類(Politiek法：
②使用方法：β2受體激動藥可通過口服、肌內、靜脈、吸入等途徑給藥，其中以吸入最為常用，因其作用直接，起效迅速，所需藥物劑量、副作用少。吸入方式包括氣霧吸入、幹粉吸入和霧化吸入。氣霧吸入常通過定量氣霧裝置(MDI)給藥，加用儲霧罐(spacer)可提高吸入的效果;幹粉吸入亦需特殊裝置(如diskhaler、turbuhaler、spirohaler等)，吸入方法較易掌握，但需一定吸入氣流(>40L/min);霧化吸入需要射流霧化裝置，病人隻需平靜呼吸吸入藥物即可，方法簡便，療效確切，常用於重癥患者或配合吸入欠佳(如老人、兒童等)的患者。值得一提的是吸入給藥必須註意患者的吸入方法是否正確，不正確的吸入方法將使藥物的療效大打折扣。
β2受體激動藥的吸入目前主張按需應用，特別是輕中度患者。即出現癥狀時對癥處理，無癥狀時的長期定期吸入沒有必要，且可能降低β2受體的敏感性。
短效β2受體激動藥口服治療目前應用較少，但長效的β2受體激動藥(如控釋型的沙丁胺醇)( 沙丁胺醇)、丙卡特羅(美全清、meptin)等，因其作用時間較長(可12h，班佈特羅(bambeterol)可24h。尤其適用於需延長作用時間的患者，如夜間哮喘。但口服β2受體激動藥需註意種族差異，按西方的常規劑量(沙丁胺醇，8mg，1次/12h)治療，中國哮喘病人發生心悸、手顫等副反應的發生率明顯增加(約占1/3)，因此推薦的用量約為國外的三分之二。
(2)茶堿類藥物：
①作用機制：此類藥物是一種目前使用較為廣泛的經典藥物，近年的研究表明：茶堿治療哮喘的作用主要是通過抑制磷酸二酯酶的活性，減少環-磷酸腺苷及環-磷酸鳥苷的分解而達到治療哮喘的作用，還具有拮抗腺苷受體，降低細胞內鈣離子的濃度，抑制肥大細胞釋放炎性介質和拮抗炎性介質，直接刺激內源性兒茶酚胺的釋放等作用，因此，茶堿既有解痙作用，又有抗炎作用，同時還具有免疫調節和對呼吸肌調節等作用。
②使用方法：對茶堿在哮喘中的治療價值在西方特別是歐洲一直有爭議，這是基於教科書中強調的血藥濃度必須達到10～20mg/L才有“肯定的支氣管舒張”效果，而該濃度已接近中毒濃度。但近年國內研究表明，茶堿在較低血漿濃度(6～l0mg/L)時已有不同程度的支氣管舒張作用，對改善生活質量有幫助亦有一定的抗氣道炎癥和免疫調節的作用。
值得臨床醫生註意的是，茶堿的藥代動力學存在明顯的種族差異，與西方人相比，中國人對茶堿有較低的清除率及較長的半衰期，因此用藥劑量應相應降低。西方國傢成人常規口服茶堿劑量為600～1600mg/d，我國哮喘患者即使口服600mg/d，亦有12%患者血漿茶堿濃度>20mg/L。因此，我國成人哮喘患者的推薦劑量為400～600mg/d，最好應用控釋制劑。茶堿在不同種族的藥代動力學有明顯差異(表4)。因而，我國小兒茶堿的推薦劑量亦明顯低於美國兒童(表5)。
茶堿的藥代動力學非常復雜，多種因素影響茶堿的吸收和代謝過程。降低體內茶堿清除率的因素：肝腎功能不全、甲狀腺功能亢進、缺氧性疾病、新生兒、老年人、肥胖者、茶堿與大環內酯類抗生素，喹諾酮類、西咪替丁等藥物合用時以及高脂飲食;增加體內茶堿清除率的因素：茶堿與巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、異煙肼、利福平和其他肝微粒體酶誘導劑等藥物合用時，低糖、高蛋白飲食以及吸煙。
為瞭減少毒副作用，有條件的最好作血清茶堿濃度監測，給每個患者制訂一個具體的個體化給藥方案。
盡管茶堿具有一定的抗炎作用，但不能取代吸入的糖皮質激素，主要用其氣道解痙的作用，特別在以下三種情況用藥是可取的：①常規劑量皮質激素吸入不能有效控制病情，需外加(聯合)用藥者;②病者習慣於使用口服藥物者;③使用皮質激素吸入有困難或不方便者，如嬰幼兒及學齡前兒童。
(3)抗膽堿藥：
①作用機制：抗膽堿藥物能抑制氣道平滑肌M受體，阻止膽堿能神經興奮導致的氣道平滑肌收縮，同時亦可抑制節後膽堿能神經興奮引起的黏液過量分泌，較適用於慢性支氣管炎同時存在的哮喘(或稱喘息性支氣管炎)。阿托品等全身應用的抗膽堿能藥物因有明顯的心血管和其他器官膽堿能受體的作用，副作用較大，故較少應用於支氣管哮喘。吸入型抗膽堿能藥物如異丙托溴銨(溴化異丙托品)因是氣道的局部用藥，明顯地減少瞭對心血管和其他器官膽堿能受體的作用，因而適用於治療氣道阻塞。異丙托品單劑量吸入約需15min才能起效，可維持6～8h。抗膽堿藥與β2受體激動藥聯用，對支氣管舒張作用明顯增強(增加20%～30%)，作用時間亦有所延長(延長1～1.5倍)。
目前正在發展新一代吸入型抗膽堿藥物氧托品(oxitropium)，對氣道平滑肌的松弛作用更強，維持時間可達10h，適用於夜間哮喘;而泰烏托品(tiotropium)對M3受體具有更強的選擇性和抑制作用，且維持時間長達15h，是較有希望的新型平喘藥物。
②使用方法：常用劑量異丙托溴銨(溴化異丙托品)為20～40μg霧化吸入，3～4次/d。泰烏托品10～20μg/d。
3.免疫療法(immunotherapy) 為特異性與非特異性兩種。前者又稱脫敏療法，更確切應為減敏療法(hyposensitization)，由於有60%～80%的哮喘發病與特異性變應原有關，特異免疫治療(SIT)屬臨床上兼有治療與預防性治療的作用。
(1)特異性免疫治療(SIT)：人們采用SIT治療變應性疾病已有90年的歷史。早年由於變應原提取物的純度、註射劑量與脫敏療程不規范，各單位的療效差異甚大，且偶有發生嚴重的過敏反應者。因此，有些國傢如英國和一些地區一度禁止使用SIT治療哮喘，近年來隨著變應原提純標準化及治療方法的改進，SIT的安全性和療效有瞭較大提高。1998年聯合國世界衛生組織正式肯定使用經標化變應原對變應性疾病(包括哮喘)作脫敏治療的效果。指出SIT是惟一可以影響變應性疾病自然進程的病因治療方法，並可防止變應性鼻炎發展為哮喘，同時還制定瞭變應原提純的標化及治療方案。
①SIT的機制：目前尚不明瞭，可能是：A.通過效應細胞生成IL-10並由此介導CD4+T細胞(Th細胞)反應性和凋亡;B.調節Th1/Th2平衡，使Th2優勢向Th1偏移;C.誘導B細胞合成Ig從IgE向IgG(主要是IgG4)轉換;D.直接抑制效應細胞和嗜酸性粒細胞。
②適應證與禁忌證：對於食物和藥物過敏者一般不做SIT治療，而采用避免接觸法。SIT適用於有明顯的誘因(皮試有少數強陽性變應原)，通常伴有變應性鼻炎，特異性IgE抗體增高而常規治療不滿意者，或有季節性哮喘發作患者，或常規治療雖有效，但由於無法避免接觸變應原而常有發作者。
對於非變應性哮喘，變應原不明確的哮喘，慢性重癥哮喘或特異性變應原皮試曾引起強烈過敏性反應者，以及妊娠，5歲以下的兒童，不宜采用SIT。
③變應原的選擇與治療方法：應結合病史，皮膚變應原試驗或體外試驗(總IgE和特異性IgE)選擇主要的一種變應原進行脫敏，目前不主張用多種變應原混合物進行免疫治療。SIT對塵蟎，花粉及貓毛引起的變應性哮喘有肯定的療效。不提倡使用不確定的變應原進行脫敏治療。如屋塵，細菌，念珠菌和毛黴菌等。
A.常規免疫療法：這是一種普遍使用的經典SIT，采用皮下註射法，分為起始治療與維持治療兩個階段。
目前國內SIT變應原起始濃度的確定通常根據變應原皮試估測法和終點滴定法。如皮試( )起始濃度為1∶106(w/v)( )為1∶108。對皮試反應過強( )或( )，為安全起見，以10倍稀釋做一系列從低濃度到高濃度皮試，以第一個出現陽性反應的稀釋濃度為起始濃度，起始治療采用濃度遞增法。當濃度增到1∶102時。轉入維持治療。
采用SQ(standard quality)標準的變應疫苗治療，起始濃度均為100SQ-U/m1，每周僅需註射1次，15周達到維持濃度(105SQ-U/ml)。如果每周註射2～3次，即6周可達維持量。脫敏治療的療效與使用抗原的總劑量及治療持續時間有關，治療反應良好者，應堅持3～5年。
B.季節前免疫法：對於一些季節性發作的支氣管哮喘患者，例如花粉變應性哮喘，可以采用季節前脫敏療法，在發病季節前3～4個月開始治療。註射方法與常規免疫法的起始階段相似，在發病季節來後即可停止治療，至次年季節前3～4月再行脫敏治療。這種治療可以縮短療程，療效與常規治療相似，一般認為連續4～5年的治療可以使患者的季節性哮喘癥狀明顯緩解。
C.突擊免疫療法：臨床研究發現在SIT的低劑量階段，病人的癥狀並不能得到改善，也不能誘發體內免疫指標的改變，隻有當註射總量達到一定的臨界值以後，才能誘導機體產生足量的IgG和癥狀的改善。如何能使機體迅速達到療效臨界值而又不引起明顯的副作用成為SIT的研究方向。由此提出突擊免疫療法，采用每天註射1次，1月左右達到維持量。也有的采用每天多次註射法，每0.5～2小時註射一次，每天註射3～8次，8天左右即可達到維持量。初步研究顯示，突擊免疫療法的療效與常規療法相似，療程大為縮短。但也有人認為突擊免疫療法可使副反應增多，對此療法持懷疑態度。
D.口服免疫療法：對患花粉癥的兒童研究證實，口服免疫療法可顯著改善其臨床癥狀。但口服免疫療法需要大劑量的變應蛋白，大約是常規療法的200倍，普遍推廣難度較大。隨著向植物轉基因及表達的調控技術日益完善，口服免疫耐受有可能成為一種簡單，方便和經濟的治療方法。
E.舌下免疫療法：使用燈芯草變應原提純物舌下含服，結果發現哮喘與鼻炎癥狀顯著改善。塵蟎提純物舌下含服對變應性鼻炎治療有良好的效果，對哮喘的治療效果尚不肯定。與口服免疫療法一樣，舌下免疫療法的副反應率極低，具有服用方便，依從性好的優點，有希望取代經典的皮下註射法，但尚需大規模的多中心臨床研究證實。
④副反應：局部反應發生率約5%～30%，主要表現為皮膚紅潤，腫脹，風團，瘙癢等，按註射發生時間分為速發性反應(30min內發生)與遲發性反應(6～24h後發生)，一般持續數小時。遲發性反應可持續24～48h。發生局部反應時不必中斷治療，采用局部冷敷和口服抗組胺藥處理，下次註射劑量不宜增加。
全身反應包括蕁麻疹，結膜炎，鼻炎，喉頭水腫，支氣管痙攣，過敏性休克等。全身反應的發生率遠遠低於局部反應，但有個別報道死亡者，死亡率在1/10萬以下。
SIT導致死亡的原因多與操作不當，誤註過量或哮喘病情不穩定有關。另外，有些全身反應與變應原純度不高有關。因此，進行SIT的醫務人員必須經過嚴格的專業培訓，采用標準化的變應原疫苗，在哮喘病情穩定後給藥，在註射後至少觀察30min，常備復蘇的設備和藥物。另有作者提出同時使用抗過敏藥物可能增加患者對變應原註射的耐受水平，減少副反應的發生。因各種原因導致註射暫停，恢復治療後應根據停止時間的長短調整劑量。
發生全身反應時，根據反應程度采用抗組胺藥，糖皮質激素或1:1000腎上腺素0.3～0.5ml皮下註射。支氣管痙攣呼吸困難者給予吸氧和支氣管擴張藥，如發生喉頭水腫應及時行氣管插管或氣管切開。一旦發生全身反應，下次註射應減少劑量。如是不明原因的過敏性休克必須中止治療。
⑤存在的問題：我國已有l000多傢醫院開展SIT，但變應原制備混亂，沒有統一的標準，有些單位使用自制的變應原進行SIT出現嚴重的副作用。非標準化的變應原也是造成SIT失敗及各個單位SIT療效不一的重要原因;SIT起效慢，治療時間長，患者依從性差，相當數量的患者中途停止治療;並非所有變應性哮喘患者對SIT治療均有良好的效果，目前尚不清楚哪類患者接受SIT治療比較理想，起效以後最佳治療期限多長?這些問題的解決可能有賴於SIT治療機制的進一步闡明，以及新型變應原疫苗的開發和利用。
⑥發展方向：
A.變應原的標準化：WHO關於變應原脫敏治療的指導文件強調變應原的標準化是開展SIT的先決條件。變應原提取物的標準化對提高特異性診斷的準確性，增強SIT的療效與安全性起著極為重要作用。目前廣為接受的變應原提取物標準化方法為SQ標準，這個標準保證每一批產品含有所有相關變應蛋白，主要變應蛋白含量與生物效價一致。相信不久的將來，我國也將制定抗原標準化的方法及與國際接軌的統一標準。
B.重組變應原：理想的變應原疫苗應有高效價的免疫原性(即誘導T細胞無反應性)，同時還具備無變應原性或低變應原性(即誘導產生IgE的能力及與IgE結合的親和力)。雖然標準化抗原的應用可以明顯增強SIT的療效，降低副反應發生率，但單純依靠傳統的化學方法提取和修飾變應原很難達到上述目的。近年來隨著分子生物學的迅速發展，通過基因工程技術研制重組變應原蛋白有可能解決上述問題。采用三級結構分析和定點突變技術等手段，去除變應原的致敏表位或降低變應原的變應原性，這樣獲得的重組變應原缺乏或僅有非常低的IgE結合能力，但仍然有很強的T細胞刺激活性。
C.DNA疫苗：將帶有變應原基因片段的質粒表達載體或“裸露DNA”導入小鼠肌肉，可以達到免疫治療的目的。導入極微量的變應原疫苗即產生持久的免疫效應。采用重組Derp5的真核表達載體(pcmv)肌註，小鼠肌細胞內可以檢出Derp5的表達，持續6個月以上，並顯著抑制變應原誘發的氣道高反應性和IgE增高。
(2)非特異性免疫療法：臨床上，非特異性免疫療法僅作為哮喘治療的輔助方法，如註射細菌菌苗，核酸酪素，凍幹卡介苗(卡介苗)及轉移因子等，值得一提的是凍幹卡介苗(卡介苗)，動物研究顯示凍幹卡介苗(卡介苗)可以抑制變應原誘發的Th2反應和氣道炎癥，但其臨床價值尚需進一步的證實。
采用基因工程方法研制的人重組抗IgE單克隆抗體(rhuMAB-E25，omalizumab，Xo-1air)已完成Ⅲ期臨床實驗，用於治療中重度過敏性哮喘取得瞭令人滿意的效果。IgE單抗可使哮喘患者癥狀明顯改善，氣道高反應性降低，口服激素用量和β-受體激動藥吸入次數減少，並且可抑制抗原誘發的外周血嗜酸細胞和IgE增高。相信IgE單抗的上市將給變應性哮喘患者帶來新的希望。
還有人從抑制Th2細胞活化更上遊的環節入手，當抗原遞呈細胞與Th細胞相互作用時，除瞭通過Ⅱ型主要組織相容復合物(MHCⅡ)與T細胞受體結合外，還需通過共刺激分子(B7.2)與Th細胞上的CD28相結合，才能呈遞抗原，使Th細胞活化(T淋巴細胞活化的雙信號系統)。目前發展瞭CD28單克隆抗體阻止CD28與B7.2的結合。還有通過引入細胞毒性T淋巴抗原-4融合蛋白(CTLA-4Ig)，競爭與B7.2的結合，從而抑制Th細胞的活化，臨床上取得一定的療效。
4.新發展的藥物 目前新藥發展有兩個途徑，其一，在現有藥物類別中發展更有效的藥物，如在吸入糖皮質激素中，除瞭丙酸氟替卡松，莫米松(糠酸莫米松)外，還發展如可以迅速在局部代謝的cvclenoside，在甲基黃嘌呤類中發展較少不良反應的恩苯茶堿(enprofilline)，其支氣管舒張作用較茶堿強5倍。其二是針對氣道炎癥及氣道痙攣的發病機制發展的藥物。
(1)作用於參與氣道炎癥反應的細胞因子：特別是來自Th2及嗜酸性細胞的IL-3，IL-4，IL-5，上皮細胞的IL-6，IL-8及與巨噬細胞共同分泌的粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)。目前采用重組抗IL-5單克隆抗體，IL-4可溶性受體(IL-4SR，抑制IL-4與靶細胞受體結合)對哮喘具有一定的治療作用，其中采用IL-4SR(500～1500μg)靜脈用藥，能明顯改善臨床癥狀與通氣功能。
(2)細胞黏附分子阻滯劑：細胞間黏附分子(ICAM-1)的單克隆抗體可有效阻斷靈長類經抗原致敏再激發引起的氣道內嗜酸性粒細胞浸潤和氣道高反應，特別晚期抗原(VLA-4)單克隆抗體亦有類似的作用，3-去偶氮腺苷可抑制細胞因子介導的ICAM-1誘導生成，從而抑制其在細胞表面的表達。
(3)免疫抑制劑：針對抑制T淋巴細胞活化，除瞭使用甲氨蝶呤(MTX)口服以外，在臨床上還應用環孢素(環孢菌素A)小劑量環孢素(3～5mg/d)，對激素依賴型哮喘肺功能有改善作用，但該藥的腎毒性限制瞭其廣泛的應用，目前正發展用於吸入療法或發展一些可減少其腎毒性衍生物，如acrolimus(FK506)和rapamycin等。
(4)鉀通道開放劑：鉀通道開放劑由於既有平滑肌解痙作用，亦有抑制氣道高反應性作用，為哮喘的防治提供新的途徑。但由於該類藥物常伴隨產生血管擴張的不良反應如頭痛，直立性低血壓等，故限制瞭其臨床應用，目前正發展吸入型的制劑，以減少其全身的副作用;或尋找對氣道有選擇性的鉀通道開放劑，如BRL55834，加鈉金錢草分離的一種高電導Ca2 激活的鉀通道(BKca)等。
(5)選擇性磷酸二酯酶(PDE)同工酶抑制劑：茶堿是第一代非選擇性PDE抑制劑，其主要作用是減少cAMP和cGMP的分解。目前正發展第三代的選擇性PDE同工酶亞型抑制劑(多針對PDE3、4、5)，減少心血管及胃腸的副作用。如PDE4抑制劑硫苯司特(tibenelast)、咯利普蘭(relipram)，PDE5口服抑制劑紮普斯特(zaprinest)等。目前使用PDE3抑制劑奧佈林龍(olprinone)給哮喘患者作霧化治療，取得肯定的氣道解痙效果，其副作用很小。
(6)神經源性炎癥抑制劑：哮喘時氣道感覺神經通過軸突反射釋放神經肽，包括神經激肽(NK1 NK2)P物質，降鈣素基因相關肽(CGRP)，C纖維神經肽等可使氣道平滑肌收縮，采用其抑制劑如NK1受體阻斷劑CP99994，FK888等，臨床試驗顯示其對高滲鹽水和運動引起的氣道收縮具有預防作用。
(7)中草藥：我國的中草藥如麻黃、洋金花等在國際上發展β2受體激動藥和M受體阻滯劑中起到先驅的作用，目前我國正致力於發展抑制變態反應，抑制細胞因子的合成和釋放，調整Th1/Th2平衡等具有氣道抗炎作用的藥物。如黃芪、人參、當歸、紫蘇、地黃、大棗、甘草、雷公藤、信石等以及小青龍湯、加味三齋湯等，這將為哮喘的治療提供新的途徑。
5.哮喘的分級治療管理 哮喘是慢性病，需進行長期的防治管理，應根據病情的嚴重程度進行分級治療，可隨病情的變化升級或降級處理，其治療管理的目標是①達到控制癥狀;②預防哮喘發作;③盡可能保持或接近正常的肺功能;④保持包括運動在內的正常活動;⑤避免哮喘用藥的副作用;⑥預防發展成不可逆的氣流受限;⑦預防哮喘死亡。
(1)非急性發作期的分級治療管理：根據GINA方案我國制訂瞭非急性發作期哮喘的分級治療管理方案(表6)，需要註意的是：
①輕度患者：β2受體激動藥的使用原則應為按需應用，避免長期規律應用產生藥物的減敏作用，甚至因長期單獨應用加重瞭氣道的炎癥，導致通氣不斷惡化。
有關吸入糖皮質激素劑量，由於我國大多數病人未接受過糖皮質激素規律治療，因而吸入劑量維持在≤600μg/d，即可有效地控制癥狀;又由於我國哮喘患者在長期應用吸入糖皮質激素的劑量安全性尚不清楚，因而長期應用時避免超過1000μg/d。
②中重度患者：推薦抗炎與解痙長期聯合用藥，原因其一是當出現有氣道重塑時(特別是氣道平滑肌)隻有同時抗炎和降低氣道高反應性，才能控制病情，其二是減少大劑量吸入糖皮質激素可能產生的副作用，目前臨床較成功的聯合用藥有：吸入糖皮質激素聯用長效β2受體激動藥(沙美特羅或福莫特羅);聯用白三烯受體抑制劑(紮魯斯特或孟魯斯特);聯用長效茶堿。
③分級治療調整：各級治療一旦達到癥狀完全控制，需維持至少3個月，可逐步降級，但是否停用所有藥物，必須慎重，除非原來就是間歇，否則一般用藥至少1年以上，若能參考氣道反應性測定則更有價值。患者用藥已達最少(如吸入BDP≤200μg/d)，癥狀控制半年以上，而氣道高反應性消失或改善，即可考慮試行停藥。一般來說，對多數“輕度”以上的患者，長期應用小劑量糖皮質激素(如200μg/d)作預防性治療，是可取的。
如果該級治療達不到控制，並排除瞭技術上(如吸入方法不正確)或依從性(如不按時用藥)的因素，則應升級治療。
④對糖皮質激素抵抗型哮喘的處理：
A.糖皮質激素抵抗型(SR)發病特點及機制：哮喘患者，其共同的特點為：a.經過一般治療後哮喘癥狀仍存在，特別是頻發夜間哮喘。b.慢性氣道阻塞(FEV1<70%預計值)。c.對糖皮質激素治療無效，即口服20～40mg/d潑尼松(龍)2周，其清晨用支氣管舒張藥物前FEV1改善<15%。SR患者約占哮喘病的1‰，這些患者多為重度激素依賴患者，隨著激素用量不斷增大，其對藥物的反應愈差，表現為一定的皮質抗藥性。完全性皮質激素抵抗的患者是罕見的。SR形成的機制，可以是糖皮質激素(GC)與其受體(GR)的結合力減低(受體中不與GC相結合的β受體亞單位表達過高，抑制瞭α受體與 GC的結合)，GR數量過少，或GR與熱休克蛋白90(Hsp90)之間的比例不當(與GR的形成及發揮其正常功能有關)，或由於轉錄因子AP-1異常高表達而使GC與GR的結合受影響。部分患者由於大劑量使用β2受體激動藥，抑制瞭cAMP反應元件結合蛋白基因的功能，從而降低瞭GC的治療作用。
B.處理：對於SR患者，如果診斷正確，除瞭試用白三烯受體抑制劑以外，還可試用環孢黴素3～5mg/(kg·d)，口服連用3～9個月;甲氨蝶呤(15mg/周，口服12～24周);大劑量免疫球蛋白(1～2g/kg靜脈滴註每月1次或連續2天，共6個月，多用於青少年或兒童)臨床上均取得一定效果，其他如氯喹或羥氯喹(300～400mg/d,連續半年，副作用視力下降)氨苯砜(dapsone 100mg，2次/d，7～20個月，副作用溶血性貧血)及金制劑(金諾芬3mg，2次/d，連續半年，副作用蛋白尿、腎病綜合征)在臨床均有一定效果，但要十分警惕其毒副作用。
(2)急性發作期的治療：在急性發作期可按表7的原則進行分級治療管理。其目標為:①盡快控制哮喘癥狀至最輕，乃至無任何癥狀，包括夜間無癥狀。②使哮喘發作次數減至最少，甚至不發作。③β2受體激動藥用量減至最少，乃至不用。④所用藥物副作用最小，乃至沒有。⑤活動不受任何限制，與正常人一樣生活、工作、學習。
對於較危重的急性發作，應註意以下措施：
①確定是否存在並發癥及監測有關指標：醫生應詳細而全面地瞭解病史，近期的用藥情況，本次發作的可能原因，恰當的體格檢查，確定是否有並發癥的存在(如肺炎、肺不張、氣胸、縱隔氣腫等)，同時要監測動脈血氣分析及血清茶堿濃度，如有可能，也應監測PEF或FEV1。
②吸氧：可通過鼻導管或面罩吸氧，使Pa02>8.0kPa，SaO2>90%。
③支氣管擴張藥：β2受體激動藥霧化吸入仍是最常用及較安全的首選藥物，對於病情較重，使用手持定量霧化器有困難者，可使用射流式持續霧化裝置(但忌用超聲霧化器，因其霧化粒太小≤1μm過多在肺泡沉積不利於換氣)，如采用沙丁胺醇(0.1%)霧化，每次10～15min，每半小時1次，亦可加入62.5mg/ml的等量異丙托溴銨(溴化異丙托品)，使平喘作用更持久。在少數病例，霧化治療無明顯效果，可試用0.5%沙丁胺醇1ml溶於40ml鹽水中，以4～8μg/(kg·min)的速度滴註，對有高血壓及冠心病的患者則需慎用。亦可采用茶堿靜脈滴註或推註，首次劑量為4～6mg/kg，靜註時間不短於20min，維持劑量為0.5～0.7mg/(kg·h)一直持續2～3天。在作靜脈用藥前必須瞭解患者的用藥史，若48h之內有口服茶堿者，靜脈使用茶堿應予避免或將劑量減低，理想者應監測血茶堿濃度。
④糖皮質激素：對重度急性發作者，若無明顯的禁忌證(如消化道出血、嚴重高血壓、糖尿病)一般需加用靜脈糖皮質激素，由於糖皮質激素需註射後4～6h方顯效果，因而需要早用，首選甲潑尼龍(甲基潑尼松龍)因其起效快(2h開始起效)對水鹽代謝影響較小，首劑2mg/kg，維持劑量1mg/kg，每4～6小時1次，亦可用氫化可的松100～200mg，每4～6小時1次，或地塞米松10mg首劑每8小時1次。當病情緩解後(一般48～72h)可改為潑尼松口服30～40mg/d，同時加入吸入型糖皮質激素。對少數忌用全身性糖皮質激素者，可試用佈地奈德1mg/ml，持續霧化吸入，每天2～3次，對小兒的療效較佳。
⑤其他治療：當經上述治療效果不佳時，可試用利多卡因治療，利多卡因可能通過阻滯迷走神經，或阻滯氣道內感覺神經及其抑制傳出神經釋放神經肽而產生作用，而長期霧化有可能產生類似糖皮質激素的拮抗氣道炎癥的作用。其用法為2%～10%的利多卡因水溶液，單次劑量為40～160mg，每天霧化3～4次，少數吸入利多卡因後肺通氣功能有一過性下降，因而先予沙丁胺醇吸入，再用利多卡因療效更佳。亦可使用靜脈給藥，先用1.5mg/kg負荷劑量(20min)，繼以3.0mg/(kg·h)維持。
當臨床癥狀，X線胸片提示有細菌感染時，可加用抗生素，禁止使用鎮靜劑，防止抑制呼吸。
A.補液：重度哮喘常易造成脫水，痰液不易排出，應適當補液，並註意糾正酸堿失衡及水電解質紊亂。
B.機械通氣：重度哮喘患者經上述積極治療後，大多數可得到緩解，少數病人需建立人工氣道和機械通氣，其目的在於改善通氣，糾正低氧血癥，降低呼吸作功，消除呼吸肌的疲勞。
機械通氣的指征：a.病情惡化，出現嚴重的呼吸抑制和意識障礙。b.出現明顯的呼吸肌疲勞;輔助呼吸肌參與運動，胸腹呼吸運動出現矛盾，最大吸氣壓力明顯下降，潮氣量和分鐘通氣量明顯減少。c.Pa02<8.0kPa (60mm Hg)，PaCO2>6.67kPa(50mmHg)。
可先試用鼻(面)罩無創正壓通氣，送氣壓力為15～20cmH20，經2～3h無改善，則需建立人工氣道。
首先采用氣管插管方法建立人工氣道，不必急於氣管切開。機械通氣的同時，照常應用支氣管擴張藥，大劑量糖皮質激素。當患者精神緊張，煩躁不安，可適量給予鎮靜劑。必要時用肌松劑。
哮喘患者由於氣道阻力明顯增加。一般先用低潮氣量，低分鐘通氣量保證氧合，糾正低氧血癥，但可允許高碳酸血癥，以避免高通氣引起的副作用(氣胸，動態過度充氣等)。目前尚無依據說明任何一種通氣模式特別適合於重癥哮喘，通氣模式的選用主要依據患者能否同步觸發呼吸機和氣道壓力的水平。若能觸發呼吸機，同步性能好和氣道高峰壓<50cmH2O，則首選間歇指令同步 壓力支持;若達不到人機同步或氣道峰壓>50cmH20，則應在充分鎮靜下選用控制性定時通氣或壓力控制通氣。近年來，發展瞭一些新的通氣模式，如壓力調控容量轉換(PRVC)，容量支持(VS)，容量保證壓力支持(VAPS)，在保留瞭壓力支持優點的同時，又提供瞭最小通氣量的保證。
有的患者其內源性呼氣終末正壓較高外，導致呼氣時小氣道閉陷，可外加用低水平，呼氣末正壓(5～8cmH20)利於小氣道開放。
(二)預後
哮喘的死亡率約為2/100000，死亡率的高低與患者的社會經濟狀況、醫療保障條件及既往病史有關。
藥療是根本，而食療能輔助藥物的治療，那麼支氣管哮喘的食療和飲食又是怎麼樣的？
藥品查詢1.抗原皮內試驗 變應原皮膚試驗能反映人體的特應性體質，70%以上的哮喘患者呈陽性反應。
2.痰液檢查 常有較多的嗜酸性粒細胞，可發現Curschman螺旋體(黏液管型)。
3.血嗜酸性粒細胞計數 哮喘患者可增高，有助於與慢性支氣管炎等疾病鑒別。
4.血清免疫球蛋白E(IgE)測定 約有50%成年哮喘和80%以上兒童哮喘患者增高，特異性IgE(針對某種變應原)的增高則更有意義。
1.支氣管激發試驗 采用特異性或非特異性刺激(表1)，觀察氣道的反應的程度，以判明氣道反應性高低的方法。通常以組胺或醋甲膽堿吸入試驗最常用和敏感性最高。吸入組胺累積劑量≤7.8µmol或醋甲膽堿濃度≤8mg肺通氣功能(FEV1)下降>20%者為氣道高反應性，是支持支氣管哮喘的有力證據，一般適用於通氣功能在正常預計值的60%或以上的患者。
2.支氣管擴張藥 吸入試驗和兩周強化平喘治療(包括糖皮質激素的使用)前後肺通氣功能比較：對已存在氣道阻塞、通氣功能在正常預計值的60%以下者，測定吸入沙丁胺醇氣霧劑0.2mg，15min或強化平喘治療後(如口服潑尼松20～40mg/d，2周)的肺通氣功能(FEV1)的變化，改善>15%者，結合臨床可以確診。
3.最大呼氣流量呼氣峰流速(PEF)波動率測定 用微型峰流速儀監測。於清晨起床及下午(黃昏)各測定PEF，若兩數值之差與其之和的均值相比>20%者可診斷為哮喘，這對哮喘的生物規律研究尤為重要，亦有助於療效判斷。但在非發作期哮喘患者可出現陰性的結果。
哮喘患者不一定表現有喘鳴的體征，反之，有喘鳴及呼吸困難，未必診為哮喘，需與以下疾病作鑒別。
1.心源性哮喘 左心功能不全常出現夜間發作性呼吸困難，伴有呼氣性喘鳴時癥狀酷似支氣管哮喘。此類病人常有明顯心臟病史和體征，多呈端坐呼吸，可有雙肺底彌漫性細濕囉音等體征，鑒別有困難時，可吸入選擇性β2受體興奮藥作診斷性治療。
2.自發性氣胸 慢性阻塞性肺疾病基礎上出現的氣胸，氣胸體征常不明顯，而表現為突發性呼吸困難。部分患者出現呼氣性哮鳴(尤其是氣胸對側)，臨床上容易與哮喘混淆，要提高警惕性，有可疑者及早作X線檢查以明確診斷。
3.大氣道阻塞性疾患 腫瘤、異物、炎癥和先天性異常等均可引起喉、聲門、氣管或主支氣管(腔內或外壓性)阻塞，引起呼吸困難和喘鳴音。但這種喘鳴音常在某一部分特別明顯，多為以吸氣相為主的雙相性喘鳴音，常伴雙肺底支氣管呼吸音異常增粗。喉部檢查，X線氣管額面斷層攝片及纖維支氣管檢查可以明確診斷。
4.外源性過敏性肺泡炎 此病可出現典型的哮喘表現，但這些病人常有變應原(枯草、鴿糞等)接觸史，X線胸片可見彌漫性肺間質病變呈斑片狀浸潤，血嗜酸性粒細胞顯著增高，有助於鑒別。
5.急、慢性支氣管炎 此類病人可出現喘鳴音和呼吸困難，而哮喘患者亦可以無喘鳴音而僅有發作性幹咳。臨床上有時難以鑒別。但支氣管炎患者的癥狀沒有發作性的特點。慢性支氣管炎有長期慢性咳嗽，支氣管炎咳痰一般較多，支氣管擴張劑吸入試驗或晝夜PEF波動率測定有助於鑒別。
6.變態反應性支氣管肺曲菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis ABPA) 常以反復哮喘發作為特征，伴咳嗽，咳痰，痰多為黏液膿性，有時伴血絲，可分離出棕黃色痰栓，常有低熱，肺部可聞哮鳴音或幹囉音，X線檢查可見浸潤性陰影，段性肺不張，牙膏征或指套征(支氣管黏液栓塞)，周圍血嗜酸性粒細胞明顯增高，曲菌變應原皮膚點刺可出現雙相皮膚反應(即刻及遲發型)，血清IgE水平通常比正常人高2倍以上。
7.胃食管反流(GER)鼻後滴漏綜合征(PNDS) 食管賁門弛緩癥，賁門痙攣等疾病中，常出現胃或十二指腸內容物通過食管下端括約肌反流入食管的現象，反流物多呈酸性。隻要有少量被吸入氣管，即可刺激上氣道感受器通過迷走神經反射性地引起支氣管痙攣，而出現咳嗽和喘鳴，有報道認為在嚴重哮喘病人，其GER的發生率可接近50%，說明GER至少是使哮喘病人不斷發作，癥狀難於控制的重要誘因，對GER進行針對性治療，可明顯改善哮喘癥狀。
鼻後滴漏綜合征(PNDS)，常見於慢性鼻竇炎，其分泌物常在患者平臥時通過後鼻道進入氣管，可引起類似哮喘的咳嗽和喘鳴癥狀，同時也是部分哮喘患者反復發作及療效不佳的重要因素。