吞咽困難是食管梅毒的最常見癥狀，多為無痛性，病程長、進展緩慢是其特點，這與食管癌不同。當病變進展時進食流質也可發生吞咽困難並伴有胸骨後壓迫感，可因攝入不足致體重下降、脫水、貧血乃至惡病質。一旦樹膠樣腫導致氣管(支氣管)食管瘺則每於進食時發生嗆咳。此外，也可出現食管炎和梗阻的其他癥狀。
食管梅毒的診斷根據病史、化驗、X線、內鏡活檢及對抗梅毒治療反應良好等綜合判斷。X線可見管壁僵硬、管腔狹窄，甚至梗阻，與癌不易區分。內鏡所見取決於病程和嚴重程度，一般有食管黏膜充血、水腫、糜爛、潰瘍，有時可見白色斑塊，部分黏膜呈顆粒狀、質脆、管腔有不同程度狹窄，嚴重者鏡管不能通過。Williams描述局部表現包括：
1.食管炎癥改變多集中於中段。
2.黏膜有縱形脫皮，可發展到上皮的完全脫落。
3.白斑形成以及少數增厚的遺留上皮。
內鏡檢查應註意在不同部位取活檢，如病理切片為血管周圍的圓形細胞浸潤及動脈內膜炎即提示梅毒的診斷。
食管Ⅲ期梅毒極為罕見，如果已確診梅毒或梅毒血清試驗陽性，病人有食管慢性梗阻應當想到食管梅毒，但鑒於此種特異感染的罕見性，其他更常見的疾病應首先排除，必要時做抗梅毒治療以利於診斷。
1.化膿性食管炎 化膿性食管炎以異物所致機械損傷最為常見。細菌在食管壁繁殖，引起局部炎性滲出、不同程度的組織壞死及膿液形成，也可呈較為廣泛的蜂窩織炎。
2.食管結核 食管結核患者一般多有其他器官結核的先驅癥狀，特別是肺結核。食管本身癥狀往往被其他器官癥狀混淆或掩蓋，以致不能及時發現。按照結核的病理過程，早期浸潤進展階段可有乏力、低熱、血沉增快等中毒癥狀，但也有癥狀不明顯者。繼之出現吞咽不適和進行性吞咽困難，常伴有持續性咽喉部及胸骨後疼痛，吞咽時加重。潰瘍型的病變多以咽下時疼痛為其特征。食物溢入氣管應考慮氣管食管瘺的形成。吞咽困難提示病變纖維化引起瘢痕狹窄。
3.真菌性食管炎 真菌性食管炎的臨床癥狀多不典型，部分病人可以無任何臨床癥狀。常見癥狀是吞咽疼痛、吞咽困難、上腹不適、胸骨後疼痛和燒灼感。重者胸骨後呈刀割樣絞痛，可放射至背部酷似心絞痛。念珠菌性食管炎可發生嚴重出血但不常見。未經治療的病人可有上皮脫落、穿孔甚至播散性念珠菌病。食管穿孔可引起縱隔炎、食管氣管瘺和食管狹窄。對持續高熱的粒細胞減少病人應檢查有無皮膚、肝脾、肺等播散性急性念珠菌病。
4.病毒性食管炎 食管的HSV感染常同時有鼻唇部皰疹。主要癥狀為吞咽疼痛。疼痛常於咽下食物時加劇，患者吞咽後食物在食管內下行緩慢。少數病人以吞咽困難為主要癥狀，輕微感染者可無癥狀。
1.食管樹膠樣腫破潰侵及氣管或支氣管可以引起氣管(支氣管)食管瘺。
2.梅毒性主動脈瘤可壓迫食管，但癥狀多不明顯。曾有梅毒性主動脈瘤破入食管產生致死性大出血的個案報告。