(一)發病原因
肝豆狀核變性是常染色體隱性遺傳性銅代謝異常病。致病基因定位於第13號染色體長臂遠端。
(二)發病機制
1、中醫發病機制
本病的主要病機為先天稟賦不足導致銅毒內聚，諸證皆因之而起。腎陰(精)素虧，精不化血，精血兩虛，筋脈失養，乃至火生風動，故肢體震顫、拘急僵直;腎陰(精)不足，虛火內生，火性炎上，心神被擾，則神志癲狂;火灼肝膽則膽熱液泄，發為黃疸;肝膽濕熱久蘊，肝絡瘀熱互結，積聚成痞積;積聚日久，經隧不通，津液不能輸佈，聚津為濕為水，發為膨脹;肝失條達，肝氣橫犯脾土，脾失健運，痰濁鬱毒內生，上泛阻於舌本，乃見口涎唾滴，構音不清;鬱毒循肝脈上註於目，角膜呈色素之環;腎陰不足，精不生髓，脊骨失濡，故出現佝僂、骨折諸癥。一言以蔽之，皆緣先天稟賦不足，腎中陰精匱乏所致。
2、西醫發病機制：缺陷基因定位於染色體13q14、3，基因產物為P型銅轉運ATP酶。基本的生化病變是銅排泄障礙，引起銅在體內各種組織中沉積。正常人自膳食中攝入的銅每天約為1～5mg，其中約40%由腸道吸收而進入血漿，很快即運送至肝臟，在肝內合成銅藍蛋白(ceruloplasmin)，再進入血液循環。正常時血漿銅約95%是以銅藍蛋白的形式存在的，另有少量的銅與白蛋白呈疏松結合。正常小兒血漿中銅藍蛋白的含量為200～400mg/L(20～40mg/dl)，2個月以下嬰兒略低。體內的銅主要是經膽汁由大便排出，尿的排銅甚微。
肝豆狀核變性時，銅代謝異常主要表現為：①膽汁排銅明顯減少，間接法測算患者經膽汁排銅量僅為常人的20%～40%;②銅與銅藍蛋白的結合率下降。由於血中銅藍蛋白減低是本病的主要表現之一，既往曾認為肝臟合成銅藍蛋白障礙是其基本生化缺陷。進一步研究證明，HLD病人血清中銅藍蛋白前體-脫輔基銅藍蛋白(未結合銅)不低，減少的隻是與銅元素結合的全銅藍蛋白。因而，銅與銅藍蛋白的結合力下降，而不是肝臟合成銅藍蛋白能力下降，可能是本病的基本缺陷之一。由於膽汁排銅的障礙，體內銅代謝呈正平衡，肝銅增加，銅逐漸蓄積於肝內。銅由血循環再轉移到體內各種組織中，逐漸沉積在腦、腎、角膜，也可能沉積在血細胞、骨關節等組織中。過量的銅對組織有毒性作用，破壞細胞的線粒體、過氧化物小體、溶酶體等結構，造成細胞損傷。此外，本病時銅代謝異常也可能影響鐵代謝，血漿中鐵結合球蛋白減少。
3、病理改變
(1)肝臟：肝硬化，亞急性黃色肝萎縮。電鏡下可見肝細胞內線粒體異常。
(2)腦：病變主要在基底節，殼核尤甚。大腦皮質、丘腦、紅核、黑質、腦橋均可受累。
本病的發病及病程經過與銅在體內的蓄積過程有關，可以分為以下幾個階段：
第一階段為無癥狀期，自生後開始銅在肝臟蓄積直至達到中毒的水平。此期銅主要分佈於肝細胞內，與金屬硫蛋白(metal thionein，MT)等蛋白質結合。
第二階段為肝損害期，銅在肝臟蓄積超過中毒水平。一部分銅釋放入血循環並在肝外組織器官沉積。肝臟出現細胞變性、壞死、纖維化直至肝硬化，類似於慢性肝炎的過程;少數病人進展較快，可出現類似急性甚至急性重型肝炎的病理改變，並可伴有急性血管內溶血。
第三階段為肝外癥狀期，銅在肝外組織器官的蓄積達到或超過中毒水平，出現相應癥候。
小兒肝豆狀核變性多發生於10～25歲，可早至3歲或遲至50歲以後發病。首發癥狀在小年齡組以肝臟癥狀多見，在大年齡組以神經癥狀多見。少數病例以精神癥狀、急性溶血、骨骼改變、腎臟損害、肌肉痛、皮膚色素沉著為首發癥狀。
1、肝損害：不同年齡的患者均可能會發生肝損害，但發病年齡愈小，出現肝損害的可能性愈大。常見癥狀是易疲勞、胃口差、沒有食欲、發熱等;以後可漸出現肝區疼痛、肝大、黃疸、脾大、肝硬化等。這些表現易與其他肝病(如肝炎等)混淆。
肝區：肝臟位於人體的右上腹，上緣位於右鎖骨中線第五肋，下緣位於右鎖骨中線，與右肋弓保持一致。大概就是右乳下方4-5厘米左右。當肝臟有病時，肝臟腫脹，甚至超過右肋骨下緣，就是所說的病理性肝腫大。
2、神經癥狀：主要是錐體外系癥狀，常見表現有動作不協調、震顫、舞蹈、手足徐動、肌張力不全、語言含混，語速緩慢、吞咽困難、流涎、步態異常、共濟失調等。可出現大腦皮質或丘腦受累的癥狀，如錐體束征、癲癇發作、肥胖、高血壓等。
3、精神癥狀：主要有情感淡漠、抑鬱、強哭強笑、動作及行為異常。少數病人有妄想、幻覺及人格改變。當以精神癥狀為首發或精神癥狀顯著時易誤診為其他精神病。
4、眼部癥狀：角膜色素環(K-F環)系銅沉積於角膜後彈力層所致，呈金棕色、棕綠色、棕灰色或金黃色，早期需借助裂隙燈始能發現。角膜K-F環是診斷本病的重要依據。
5、腎臟癥狀：近端腎小管和腎小球受累可出現腎小管重吸收障礙，出現腎性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿等，或可出現Fanconi綜合征。尿常規可以檢查到糖尿、氨基酸、蛋白分子、血分子。
6、其他癥狀：少數患者可出現血液系統、骨骼系統及皮膚等處的受累，發生急性溶血、出血、骨質疏松、骨(軟骨)變性、關節畸形等。
肝豆狀核變性的診斷主要根據臨床特點和實驗室檢查。如有陽性傢族史則診斷更易確立。兒童或青少年出現以下癥狀時應想到本病的可能：
1、原因不明的錐體外系或其他神經癥狀或原因不明的精神、行為異常。
2、原因不明的肝病。
3、原因不明的急性溶血危象。
4、原因不明的腎小管功能不全或骨骼改變。
懷疑本病時應首先檢查角膜K-F環及上述實驗室檢查，多數能夠確診。仍不能確診者必要時可行放射性銅測定及肝活檢測肝組織銅含量。如為陽性則有助於診斷。
是否為缺陷基因攜帶者可檢出本癥雜合子，以便做遺傳咨詢；本病產前診斷已有可能，必要時可終止妊娠。
保健品查詢小兒肝豆狀核變性中醫治療方法在30多年的研究期間，肝豆湯(片)共治療HLD患者近3000例，觀察表明其對為臨床癥狀有明顯的緩解作用。臨床和實驗研究均表明 該方具有顯著的尿及膽汁排銅作用;在長期的臨床實踐中逐步發現HLD患者除多數存在熱象以外，尚有其它中醫證型。為此，擬訂瞭肝豆湯(片)II號，臨床獲得良療效，為HLD提供瞭一種有效、低毒、費用低廉的治療方法。
中藥材查詢小兒肝豆狀核變性西醫治療方法(一)治療
原則是促進銅的排泄及減少銅的吸收。建立銅代謝的負平衡。
1、驅銅治療：主要使用螯合劑。
(1)青黴胺：為含巰基的氨基酸，是一種強效的金屬絡合劑，可螯合銅自尿排出。劑量每天為20～30mg/kg。癥狀明顯改善後可逐漸減量並定期監測肝功能、血銅、尿銅，癥狀復發者應恢復原量。一般需終身服藥。副作用有：
①惡心，嘔吐、食欲不振。
②發熱、皮疹、淋巴結腫大、關節痛。
③自身免疫性疾病，如類風濕、紅斑狼瘡、重癥肌無力、淋巴瘤等。
④維生素B6缺乏。大約10%患者不能耐受該藥。
(2)二巰丙醇：青黴胺不能耐受者可以選用。每天2、5～5mg/kg，分1～2次肌註。每1～2周為一療程，停藥1～2周可重復治療。療效較差。
(3)二巰丁二酸(dimercaptosuccinicacid，DMSA)和二巰丁二酸鈉(sodiumdimercaptosuccinate，Na-DMS)Na-DMS靜註後，血濃度迅速達高峰，4小時排泄80%，無蓄積作用。優點為：①Na-DMS排銅量較高，不僅尿排銅量較療前平均增高7.7±1.4μmol/24h且膽汁排銅平均增加1.5倍;②DMSA除輕度胃腸反應及出血傾向外，副反應較少，可作為長期維持用藥。缺點為：Na-DMS出血傾向較重，易引致嚴重鼻衄及皮膚紫癜。
(4)二巰丙磺酸鈉(Sodiumdimercaptosulphonate，DMPS)DMPS對重金屬解毒作用與BAL相似，但毒性較BAL低約20倍，排銅效果遠強於BAL。優點為：在各種排銅藥物中，尿排銅量最高，副反應少。缺點為：偶見粒細胞缺乏癥。
(5)D-青黴胺(penicillamine，PCA)PCA化學名為β，β-二甲半胱氨酸(β，β-dimethylcysteine)，它是青黴素的水解產物，臨床主要應用右旋青黴胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青黴胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。優點為：尿排銅增加達24、4μmol/24h，僅次於DMPS，而強於BAL、Na-DMS、DMSA及鋅制劑等。缺點為：(1)副反應多，早期易發生過敏反應和白細胞減少，長期服藥可發生SLE、MG、穿通性匐行彈性組織變性、粒細胞缺乏癥及再生障礙性貧血等嚴重副反應;(2)長期服用，排銅作用逐漸衰減。因此，盡管中國外仍將PCA作為HLD的首選和常規治療，但由於多種副反應，使需要終身服用排銅的HLD，往往被迫停藥。因此，倡導多種排銅藥中西醫結合綜合治療為佳。
(6)依地酸二鈉鈣(calciumdisodiumedtate，CaNa2EDTA)口服吸收差，臨床常采用肌內或靜脈註射，於註射後1小時左右均勻地分佈全身細胞外液，但不能進入紅細胞內，藥物屬水溶性，故不易透過血-腦屏障，腦內濃度極低。優點為：價格低廉，副反應小，尿排銅高於BAL。缺點為：(1)因與鋅、鐵絡合遠高於銅;(2)連續使用，尿排銅作用漸減弱;(3)長期大劑量應用，可引起腎臟損害;(4)排鋅、鐵遠高於排銅。
(7)三乙烯羥化四甲胺(triethylenetetraminedihydrochloride，trientine，TETA)TETA是一種多胺類金屬絡合劑，1982年美國食品與藥物管理局(FDA)指定為對不能耐受PCA的HLD患者的治療藥物。本品極易吸收，迄今尚無有關TETA在體內代謝的研究報道。有人TETA在體內可能通過與球蛋白競爭和銅絡合，使尿排銅增加。優點為：TETA排銅效果較高。缺點為：價格昂貴，可能致腎臟損害、EPS等嚴重副反應。
(8)鋅制劑多數學者證明，食物中的鋅抑制銅的吸收，血液中銅和鋅的含量呈負相關，血漿鋅濃度增高，銅含量相應減少。對49例HLD口服硫酸鋅治療，36例於治療3周後尿銅明顯增高;1989年觀察20例HLD口服葡萄糖酸鋅，均於4周內尿排銅顯著增高。表明鋅制劑對體內貯積的銅有一定的清除作用。
2、鋅劑阻止銅在腸道的吸收並促進銅的排泄。常用硫酸鋅或醋酸鋅口服。療效肯定，副作用輕微。近年來日益受到重視。硫酸鋅劑量一般為135～600mg/d。分3次服。醋酸鋅每次量為25mg元素鋅，4次/d。
3、對癥治療：根據神經精神方面的不同癥狀可選用苯海索(安坦)、左旋多巴、安定類或抗精神病藥物等。
(二)預後
取決於診斷及治療是否及時。早期診斷，及時而正確的治療是改善預後的關鍵。早期治療尤其在癥狀前即開始治療，則絕大多數預後良好。否則預後不良。
藥療是根本，而食療能輔助藥物的治療，那麼小兒肝豆狀核變性的食療和飲食又是怎麼樣的？
藥品查詢一、實驗室檢查
1、血清銅藍蛋白和銅氧化酶活性測定：血清銅藍蛋白降低是診斷本病的重要依據。但銅藍蛋白降低還可見於腎病綜合征、某些吸收不良綜合征、失蛋白性腸病、Menkes病等。肝豆狀核變性患者如同時合並嚴重的肝功能衰竭，其血清銅藍蛋白值可正常。遇此情況應綜合分析其他指標。
血清銅氧化酶活性的強弱與血清銅藍蛋白含量的多少成正比。故其活性測定可間接反映血清銅藍蛋白含量。
2、體內銅含量測定
(1)血清銅，常低於正常，正常人血清銅14、13～20、41(μmol·L)90～130(μg·dl)，本癥患者多在4、71～14、13μmol/L(30～90μg/dl)。有些病人由於血漿銅藍蛋白不太低或正常，而直接反應銅(與白蛋白結合銅)增加而致血清銅正常或升高。
(2)尿銅，高尿銅是本癥的顯著生化異常之一，正常人尿銅在50μg/d以下。本癥患者治療前尿銅多在100μg/d以上。
3、腎功能檢查尿氨基酸排出增多，蛋白尿或一過性糖尿。
二、輔助檢查
腦CT及MRI檢查：CT掃描對本癥診斷有很大價值。一半以上的無癥狀患者或肝型患者顯示有腦室擴大、皮質或腦幹萎縮、基底節低密度區等異常。MRI能敏感地反映本癥基底節典型部位的病變，臨床好轉和暫時惡化可伴有異常信號強度的相應改變。
B型超聲波、食管鋇劑造影及X線平片
1、對38例HLD的肝臟進行聲像圖檢查，發現有其特殊的聲像圖，並將肝實質的聲像圖按肝臟損害的不同程度依次分為光點閃爍型、巖層征型、樹枝狀光帶型和結節型，對HLD具有特征性診斷價值。對尚未出現神經癥狀的HLD肝硬變者(結節型)與慢性肝炎肝硬變者有鑒別價值。
2、B型超聲更可脾臟的大小、形態。可顯示膽結石、腎結石、腎鈣質沉著。食管鋇劑造影攝片，脾門靜脈造影或動脈造影可對疑有門脈高壓臨床表現的HLD患者進一步確診，有助於治療方案的制訂。
3、骨關節X線檢查在HLD診斷上的意義：(1)可骨關節受累，是一潛伏性損害。骨關節X線改變是本病潛在的診斷指標。臨床上難以確診病例，不管有無骨關節癥狀，都可利用該檢查幫助診斷。(2)在兒童、少年期出現不明原因的病理性骨折或X線照片發現腕、膝關節異常，要考慮到患HLD的可能性。(3)通過先證者做傢系調查時可做為判斷是否為癥狀前或癥狀早期患者的輔助方法。
無癥狀的HLD及無腦癥狀的肝型HLD患者顱腦CT掃描以腦萎縮為多見，而腦型HLD則以基底節區對稱性低密度影為特征。因此，CT掃描對不典型的潛伏型、肝型及腦型HLD患者都有輔助診斷價值，但HLD的CT改變無特異性，如果CT掃描發現上述異常，應行裂隙燈及銅代謝檢查，並結合其他臨床資料綜合判斷。
HLD腦部MRI檢查，可顯示出比CT更為清晰的顱內異常表現，臨床意義與CT掃描相似。侵犯基底節神經核團時均表現為雙側對稱性，且為豆狀核、尾狀核頭部的大部分受累，而丘腦則為局部受累。腦幹病灶則以橋腦和中腦病變為主，少見小腦病灶。因而，對稱性基底節異常信號同時伴有腦幹病灶是HLD的影像特征之一。HLD腦白質內病變具有以下特征：①分佈在額葉或頂葉皮層下白質內;②發生在病程較長者;③常伴有癲癇;④在青黴胺治療期間癥狀加重;⑤上述影像異常在治療後無改變。
三、主要診斷條件：
1、K-F角膜色素環。
2、血清銅藍蛋白(CP)<200mg/L或血清銅氧化酶<0.2活力單位
3、肝銅含量>250ug/g(幹重)
4、24h尿銅排泄量>100ug。
5、64Cu與血清銅藍蛋白結合缺乏二次高峰。
脾大、肝硬化、錐體束征、癲癇發作、肥胖、高血壓、腎性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿，可出現Fanconi綜合征、發生急性溶血、出血、骨質疏松、骨(軟骨)變性、關節畸形。可致嚴重肝功能衰竭，在數周內死亡，可並發溶血性貧血和失血性貧血，脾功能亢進性貧血等。
肝豆狀核變性患者免疫功能部分低下，部分患者有假性延髓麻痹的癥狀如吞咽困難、飲水返嗆等，特別是長期臥床的病人更容易患墜積性肺炎、尿路感染與褥瘡。有錐體外系癥狀的患者，行走困難、易跌倒而出現骨折。
肝豆狀核變性患者在肝硬化失代償期有門靜脈高壓合並食管胃低靜脈曲張者，易出現急性上消化道出血，甚至發生出血性休克;少數肝臟的解毒能力下降，易出現肝性腦病、肝腎綜合征等;亦有患者由於腦部損害而合並癲癇發作。上述種種並發癥往往加重病情，嚴重影響瞭治療效果，使患者住院時間延長，如不及時、準確的處理，部分患者預後較無並發癥的患者差。