小兒尼曼-皮克病

【發病原因】
 　　本病征為先天性糖脂代謝異常性疾病，屬於白質和灰質同時受累的類脂質沉積病，其特點是全身網狀內皮系統有大量的含有神經鞘磷脂的泡沫細胞。由於神經鞘磷脂缺乏致神經鞘磷脂代謝障礙，使脂與輔酶的作用失調，引起類脂質在體內過多沉積，在網狀內皮系統中，出現肝、脾大，中樞神經系統退行性變和骨髓功能低下。
　　【發病機制】
　　本病征是一種常染色體隱性遺傳性疾病，猶太人患病較多。約1/3病例有明顯傢族史。神經鞘磷脂是由N-酰基硝氨醇與1個分子的磷酸膽堿在C1部位連接而成，基因位於17號染色體上，其結構已清楚。神經鞘磷脂酶來源於各種細胞膜和紅細胞基質等，在細胞代謝衰老過程中被巨噬細胞吞噬後，經神經鞘磷脂酶將其水解成N-酰基鞘氨醇和磷酸膽堿，正常肝臟中此酶活力最高，脾、腎、腦和小腸降低至50%以下。本癥分成5型，兒童期以A、B、C三型為主。
     A型及B型系缺乏鞘磷脂酶所致，由於ASM基因突變造成ASM活性減低，在單核巨噬細胞系統貯積瞭鞘磷脂及其他脂質。ASM基固定位於11p15.1～p15.4，已發現瞭12種突變型。鞘磷脂酶廣泛存在於多種組織細胞的溶酶體中，線粒體及微粒體中也有發現，尤以肝細胞中為多。鞘磷脂存在於所有細胞之細胞膜和亞細胞的漿膜，包括紅細胞的基質。該酶缺乏時，此類脂不能被水解，致使在細胞內大量積聚，也常同時伴有膽固醇及雙磷酸鹽的沉積。膽固醇增加的原理不清膽固醇與鞘磷脂的代謝似乎存在密切關系，也可有少量其他神經鞘類脂的增加。C型的基因突變在18號染色體上，為細胞轉運外源膽固醇的缺陷及溶酶體中貯積瞭未脂化的膽固醇，此型的分子缺陷還不清楚。在患者肝、脾組織中貯積物除未脂化的膽固醇外還有鞘磷脂、磷脂及糖脂，而腦組織中貯積物隻有糖脂。白細胞中ASM活性正常，僅在經培養的細胞中，可有部分鞘磷脂酶缺乏，說明為繼發於溶酶體中膽固醇的貯積。許多組織中可見到泡沫樣細胞及海藍組織細胞。這些細胞並不是C型的特異細胞，在一些無臟器腫大的病例中可沒有。在皮膚及結膜活檢可見到特異的包涵體。D型與C型一樣，患者細胞中主要沉積物為膽固醇，鞘磷脂較少，細胞中鞘磷脂酶也降低其水平在A、B型與正常人之間。在患者皮膚成纖維細胞中發現外源性膽固醇的酯化(esteriification)存在明顯的障礙且基於此可能的發病機制已建立瞭純合子、攜帶者及產前診斷方法，因此認為此為本型的發病原因。

小兒尼曼-皮克病早期癥狀有哪些？ 【診斷依據】
　　A）肝脾腫大。
    B）有或無神經系統損害或眼底櫻桃紅斑。
    C）外周血淋巴細胞和單核細胞胞漿有空泡。
　　D）骨髓可找到泡沫細胞。
　　E）X線肺部呈粟粒樣或網狀浸潤。
　　F）有條件可作神經鞘磷脂酶活性測定，尿神經鞘磷脂排泄量及肝、脾或淋巴結活檢證實。
   因鞘磷脂(sphingomyelin)及膽固醇沉積於身體各器官的遺傳性代謝病，多見於2歲以內嬰幼兒，亦有在新生兒期發病的。具有肝、脾大，眼底黃斑部櫻桃紅色斑及骨髓塗片中大的泡沫樣細胞等主要特征。有的可有耳聾、抽風、肌強直和肌張力減退。骨髓中查見尼曼—匹克細胞可確診。根據發病年齡和有無神經癥狀臨床可將本病分為五種類型如下：
   　1.A型（急性神經型或嬰兒型）： 在出生6個月內出現易激惹進行性肝脾、淋巴結腫大，體重減輕、嘔吐，伴黃疸、貧血運動和智能發育減退。繼之很快進展的中樞神經系統退化。早期神經系表現為肌張力低及肌無力，反映在喂養困難、淋巴結病及肺浸潤。皮膚呈黃棕色、驚厥。半數患兒眼底黃斑區有櫻桃紅斑。常有生長發育遲緩、呼吸道合並癥。多於2～3歲死於脾功能亢進、肝功衰竭及反復感染。酸性鞘磷脂酶活性低於正常值的5%。少數病例於起病後相對穩定可活至10歲左右。
 　　2.B型（非神經型或內臟型)：最常見。病情較A型輕，在兒童早期有肝脾大，腹部膨隆，不伴神經系統體征和智能障礙。重癥患者肝受累可導致肝硬化，門脈高壓及腹水。脾大可發展為脾功能亢進，全血細胞減少，應做部分或全脾切除術。輕癥患者的脾大可到成人才被發現。在患者的X光胸片可見到彌漫性網狀後結節狀浸潤，重癥患者可導致慢性肺疾病，肺心病。多數患者無神經系受累，智力正常，也有個別報道有智力低下，壽命可活至成人。酸性鞘磷脂酶活性為正常值的5%～10%。
 　　3.C型（幼年型或慢性神經型）：臨床表現多樣化。多見兒童，少數幼兒或少年發病。生後發育多正常，少數有早期黃疸。常首發肝脾腫大，多數在5～7歲出現神經系統癥狀(亦可更早或遲到青年期)。典型的表現為在兒童期有不同程度的肝脾大，垂直性核上性眼肌麻痹及緩慢進展的中樞神經系退化(進行性共濟失調，張力障礙及癡呆)。垂直性核上性眼肌麻痹為神經系腦幹受累的標志，是有特征的體征。患兒常於1～6歲出現癥狀步態不穩和共濟失調為常見的首發癥狀，在上幼兒園及小學時表現行為異常，常被認為笨，逐漸癡呆。構音障礙，語言困難，流口水。張力障礙首先表現在走路或跑步時手足的姿勢異常，易摔跤，逐漸變為全身性，常伴有驚厥。青春期可發生精神障礙。眼底可見櫻桃紅斑或核上性垂直性眼肌癱瘓。可活至5～20歲，個別可活到30歲。SM累積量為正常的8倍，酶活性最高為正常的50%，亦可接近正常或正常。
     4.D型（Nova-scotia型）：發病緩慢，有明顯黃疸、肝脾腫大和神經癥狀，多於學齡期死亡，酶活性減低。兒童後期出現神經系統表現行為異常智力減退、癲癇發作和共濟失調等最終常因繼發感染於兒童後期死亡。
 　　5.其他變異型：包括成人型（成人發病，智力正常，無神經癥狀，不同程度肝脾腫大。可長期生存。SM累積量為正常4～6倍，酶活性正常）；致死性新生兒肝病（肝功能衰竭。嬰兒早期進行性神經系統損害，伴有或無肝受累。成人伴有精神病或進行性癡呆）

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小兒尼曼-皮克病應該如何護理？ 避免近親結婚，是預防遺傳疾病的最有效預防措施。若已有一胎出現該疾病，即第二胎有50%的機會得此病。需做好遺傳性疾病的咨詢工作。測定皮膚成纖維細胞酶活性可以檢出A和B型的半合子，培養羊水細胞酶活性檢測可供做A、B型的產前診斷。

小兒尼曼-皮克病治療前的註意事項？

　　【治療】　　目前醫學手段尚無對此病有有效治療方法。 1.一般治療：以對癥治療為主，加強營養。控制飲食的攝入。　　2.藥物治療：A）使用抗氧化劑如維生素C、E或丁羥基二苯乙烯，可阻止神經鞘磷脂M所含不飽和脂肪酸的過氧化和聚合作用，減少脂褐素和自由基形成。B）C型患兒可試用二甲基亞砜。C）基因重組酶替代治療A、B型患兒正在研究中。　　3.脾切除：適於非神經型、有脾功能亢進者。但需考慮脾切除後對患者的影響。　　4.胚胎肝移植 已有成功的報道。　　【預後】　　本病征預後不良，多於2歲內死亡，A型或C型於發病後4年內死亡，B型與成人非神經型皆無神經系統癥狀，智能正常，可活至成年。C型及新斯科夏型大多死於神經系統的退行性變或繼發呼吸道感染。

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藥療是根本，而食療能輔助藥物的治療，那麼小兒尼曼-皮克病的食療和飲食又是怎麼樣的？

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小兒尼曼-皮克病應該做哪些檢查？  　　1.血液檢查：A）血象：血紅蛋白正常或具有輕度貧血;脾亢明顯時白細胞減少。血小板數正常，晚期有脾亢和骨髓明顯侵犯時可減少。白細胞缺乏神經磷脂酶活性。單核細胞和淋巴細胞常顯示特征性空泡，約8～10個，具有診斷價值。電鏡下這些空泡系充滿類脂的溶酶體。B)血生化檢查：見膽固醇、總脂可升高，SGPT輕度升高。
 　　2.骨髓象：可觀察到泡沫細胞，即尼曼-匹克細胞。該細胞直徑20～100μm;核較小，圓形或卵圓形，一般為單個，也可有雙核;胞漿豐富，充滿圓滴狀透明小泡，類似桑葚狀或泡沫狀。電鏡下顯示小泡周圍有部分膜層結構環繞。用位相顯微鏡對未染色標本作檢查，可顯示細胞胞漿內呈小泡狀，與戈謝細胞不同。在偏光下觀察，小泡呈雙折射性;在紫外線下熒光呈綠黃色。生化特點PAS反應弱陽性，胞漿內的小泡壁呈陽性，小泡中心陰性;酸性磷酸酶、堿性磷酸酶、過氧化物酶、蘇丹黑均呈陰性反應。
    3.眼底檢查：可見櫻桃紅斑。
　　4.尿液檢查 排泄神經鞘磷脂量明顯增加。
　　5.肝、脾和淋巴結活檢：均有成堆、成片或彌漫性神經鞘磷脂的泡沫細胞浸潤。
　　6.鞘磷脂酶活性測定：白細胞或培養的成纖維細胞鞘磷脂酶活性，各型酶的活性不同，對診斷最為可靠。
　　7.X線檢查：無特征性X線表現，在長期存活病例，由於充脂性組織細胞在骨骼內大量增殖可表現骨質疏松、髓腔增寬、骨皮質變薄，甚至長骨可出現局灶性破壞區，但無骨骼膨大畸形改變。
　　8.肺部檢查：嬰兒期以後肺泡受充脂性組織細胞浸潤，肺部可見類似組織細胞增生的表現，肺部呈粟粒樣或網狀浸潤。總之無特異性，僅提供輔助診斷的依據。
　　9.B超檢查：可見肝、脾、淋巴結腫大。
　　10.腦電圖：有異常腦波。

小兒尼曼-皮克病容易與哪些疾病混淆？ 1.戈謝病嬰兒型：以肝大為主，肌張力亢進，痙攣，無眼底櫻桃紅斑，淋巴細胞胞漿無空泡，血清酸性磷酸酶升高，骨髓中找到戈謝細胞。測定酶活性以供鑒別。
 　 2.GM神經節苷酶脂病Ⅰ型：出生即有容貌特征，前額高、鼻梁低、皮膚粗，50%病例有眼底櫻桃紅斑和淋巴細胞胞漿有空泡。X線可見多發性骨發育不全，特別是椎骨。可用酶活性鑒別此疾病。
　　3.Hurler病(黏多糖Ⅰ型)：本病系a－L－艾杜糖醛苷酸酶缺乏。為常染色體隱性遺傳。肝脾大，智力差，淋巴細胞胞漿有空泡，骨髓有泡沫細胞等似NPD。心臟缺損，多發性骨發育不全，無肺浸潤。尿黏多糖排出增多，中性粒細胞有特殊顆粒。6月後外形，骨骼變化明顯，視力減退，角膜混濁。在鑒別上可用PAS染色測定。皮膚用Giemsa或甲苯胺藍染色，在成纖維細胞內見有異染顆粒，用阿新藍或膠體鐵染色也能使顆粒著色。偶爾在表皮細胞、外泌汗腺以及毛囊外毛根鞘內也有異染顆粒。 表皮和真皮上部都有殤性的空泡細胞，PAS染色陽性，在偏光鏡下呈雙折性。軟骨、骨膜、肌腱、筋膜、心瓣膜、腦膜、腦、肝和角膜內都可以有粘多糖沉積。
　　4.Wolman病：無眼底櫻桃紅斑，X線腹部平片可見雙腎上腺腫大，外形不變，有彌漫性點狀鈣化陰影。淋巴細胞胞漿有空泡。

小兒尼曼-皮克病可以並發哪些疾病？     1.慢性肺疾病：肺部繼發性感染、支氣管炎、肺氣腫等；
    2.肺心病：最常見者為慢性缺氧血性肺原性心臟病，又稱阻塞性肺氣腫性心臟病，由肺部胸廓或肺動脈的慢性病變引起的肺循環阻力增高，導致肺動脈高壓和右心室肥大，伴或不伴有右心衰竭的一類心臟病；
    3.進行性共濟失調：共濟運動障礙等，可表現為步履不穩、伴錐體外系癥狀、核上性凝視麻痹和失用癥等；
    4.肝脾疾病：肝脾淋巴結腫大，肝硬化，肝功能衰竭，發生門脈高壓及腹水，發展為脾功能亢進等；
    5.其他：驚厥，生長發育遲緩，全血細胞減少，張力障礙及癡呆，伴有青春期可發生精神障礙。

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參考資料

維基百科: 小兒尼曼-皮克病