小兒黏多糖貯積癥

【發病原因】
　　本病征為常染色體隱性或性連鎖隱性遺傳，與酸性黏多糖代謝紊亂有關，患者體內由於溶酶體α-左旋艾杜糖苷酸酶(α-L-iduronidase)缺乏，而使黏多糖的分解發生障礙，體內各組織細胞內有分解不完全的黏多糖沉積，並自尿中排出。尿不完全代謝產物排出增加導致軟骨、結締組織、心臟、中樞神經等功能障礙。由於缺陷酶的不同，引起細胞內貯存的黏多糖粘脂質也不均一。在心瓣膜、血管、腦膜、角膜、骨膜等組織，可見有黏多糖沉積的Hurler細胞，此為各種臨床表現的病理基礎。目前對引起黏多糖病的酶缺陷都已鑒定，共分為6型。
　　【發病機制】
　　黏多糖為一種復合大分子，正確命名應該是糖胺多糖，它是由糖醛酸與乙酰氨基糖或其硫酸酯組成的二糖單位形成的重復序列。已知哺乳動物的GAG包括4-硫酸軟骨素，6-硫酸軟骨素，硫酸皮膚素，硫酸角質（素）和肝素還有硫酸肝素或硫酸乙酰肝素總稱為類肝素，及透明質酸七種。這些糖胺多糖與核心蛋白連接後組成蛋白多糖。蛋白多糖的舊名稱黏蛋白。糖胺多糖就是酸性黏多糖，分佈在結締組織的基質內，為軟骨、角膜、血管壁和皮下組織的重要成分。黏多糖貯積癥發病後，軟骨、肌膜、肌腱、血管、心臟瓣膜、肌肉、腦膜、網狀內皮組織及皮下組織等膠原組織的成纖維細胞均腫脹，其內充以黏多糖顆粒。肝、脾、腎、淋巴結和某些內分泌器官的實質細胞內，亦有類似物質沉積。中樞神經和周圍神經之神經節細胞亦腫脹，但充盈的物質主要為神經苷脂，而黏多糖含量很少或不含有黏多糖。Hurler細胞是黏多糖在纖維細胞內沉積後染色成為氣球樣的細胞，存在於肝、脾、淋巴組織的網狀細胞中，在軟骨細胞和成骨細胞，中樞神經系統和周圍神經節，視網膜細胞和角膜細胞中也均有類似的物質堆積。在心內膜沉積形成斑狀增厚，主動脈，肺動脈、冠狀動脈和腦、腎、肝、脾和四肢的動脈壁均有沉積。
 　　現已知黏多糖有9種之多，其中3種與黏多糖發病有關，即硫酸皮膚索、硫酸乙酰肝素和硫酸角質素。正常人尿中黏多糖排出量為每天5～15mg，其中硫酸皮膚素和硫酸乙酰肝素各約占10%，硫酸角質素僅占少量(0.1mg/kg)。在黏多糖貯積癥時，可有1種或2種與代謝障礙有關的黏多糖尿排泄量增加。嬰兒和兒童尿中黏多糖排出量較多，但不會高至黏多糖病水平。黏多糖尿也見於其他疾病，如多發性外生骨疣、風濕熱、腫瘤、馬方綜合征、高血壓、肝硬化、腎小球腎炎和膠原性疾病等，但其黏多糖成分與本病不同。
 　　多糖鏈的降解必須在溶酶體中進行。正常溶酶體中含有許多種糖苷酶、硫酸脂酶和乙酸轉移酶，不同的黏多糖需不同的溶酶體酶進行降解。已知有10種溶酶體酶參與其降解過程。其中任何一種酶的缺陷都會造成氨基葡糖聚糖鏈分解障礙，積聚在溶酶體內，尿中排出增加。患兒缺陷酶的活性常僅及正常人的1%～10%。
　　黏多糖病除Ⅱ型為X連鎖隱性遺傳外，其餘均屬常染色體隱性遺傳病。各型黏多糖病的酶缺陷見表1。

小兒黏多糖貯積癥早期癥狀有哪些？ 黏多糖是一種復合大分子，主要由糖醛酸和己糖胺構成，分佈在結締組織的基質內，為軟骨、角膜、血管壁和皮下組織的重要成分。因此黏多糖代謝異常累及全身器官，黏多糖貯積癥發病後，軟骨肌膜、肌腱、血管、心臟瓣膜肌肉、腦膜、網狀內皮組織及皮下組織等膠原組織的成纖維細胞均腫脹，其內充以黏多糖顆粒肝、脾、腎、淋巴結和某些內分泌器官的實質細胞內，亦有類似物質沉積。中樞神經和周圍神經之神經節細胞亦腫脹，但充盈的物質主要為神經苷脂，而黏多糖含量很少或不含有黏多糖。
    患者一般出生時正常，隨年齡增大，臨床癥狀逐漸明顯，由於各型病情輕重不一，又有各自的臨床特征，在診斷中需鑒別。其共同特征是：
    A）在出生1年左右出現生長落後。除Ⅳ型和Ⅵ型外，患者都伴有智能落後。
    B）身材矮小和特殊面容，表情淡漠，頭大、面部醜陋，眼裂小，眼距寬，鼻梁低平，鼻孔大，唇厚，前額和雙顴突出，毛發多而發際低，頸短，大部分有角膜混濁。關節進行性畸變，胸廓畸形，脊柱後凸或側凸，膝外翻、爪形手。
    C）早期出現肝、脾腫大，耳聾，心臟增大等。
    D）由於黏多糖在血管壁的沉積，可突發冠狀動脈閉塞或心肌梗死。
     黏多糖病是常染色體遺傳病。由於組織細胞內溶酶體酶（如1-艾杜糖苷酸酶、硫酸脂酶、N-乙酰-D-氨基葡糖苷酶、α-N-乙酰轉移酶β-半乳糖苷酶等）缺陷造成黏多糖降解不全，並在溶酶體內堆聚，尿不完全代謝產物排出增加導致軟骨、結締組織、心臟、中樞神經等功能障礙。由於缺陷酶的不同，引起細胞內貯存的黏多糖粘脂質也不均一，目前對引起黏多糖病的酶缺陷都已鑒定，共分為6型。
  　　1.黏多糖病Ⅰ型：包括ⅠS和ⅠH兩型。本病是常染色體隱性遺傳病，α-L-艾杜糖醛酸苷酶基因已被鑒定，位於染色體4p16.3，有14個外顯子，並在其中發現瞭不少基因突變。臨床表型與基因型分析發現，α-L-艾杜糖醛酸苷酶基因突變導致酶活性嚴重缺乏者稱為黏多糖病Ⅰ-H型，如在編碼區70，或402出現終止密碼。基因突變導致酶活性中度或輕度下降者，在臨床上分類為黏多糖病Ⅰ-S型。
      黏多糖病Ⅰ-H型(Hurler綜合征) 是較嚴重的一種類型，常在10歲左右死亡，病因為缺乏α-L-艾杜糖醛酸苷酶，導致硫酸皮膚素和硫酸肝素在體內積聚，全身臟器如角膜、軟骨、骨骼、皮膚、心肌內膜、血管結締組織等均受累。臨床有智能低下，面容醜陋（巨頭寬大鼻緣、飽滿的頰、厚唇、大舌頭、粗毛及多毛癥、駝背、關節活動受限、爪樣手等），肝脾腫大，骨骼病變，心血管病變，角膜混濁和耳聾。末梢血白細胞、淋巴細胞可見到異染的大小不等，形態不同的深染顆粒，有時呈空泡狀，尿排出大量酸性黏多糖(>100mg/d，正常為3～25mg/d)。正常人尿中黏多糖排出量為每天5～15mg，其中硫酸皮膚素和硫酸乙酰肝素各約占10%，硫酸角質素僅占少量(0.1mg/kg)。
   　　黏多糖病Ⅰ-S型(Scheie綜合征)，原先分類為黏多糖病Ⅴ型，屬中等度嚴重類型黏多糖病，遺傳類型和致病基因同黏多糖病Ⅰ-H型。智能發育正常，臨床癥狀一般在5歲後出現。
  　　2.黏多糖病Ⅱ型(Hunter綜合征) 臨床重型與黏多糖Ⅰ-H型相似，在2～6歲起病，有特殊面容和骨骼畸形，但脊椎無鳥嘴樣畸形。無角膜混濁。患者智能落後，呈進行性耳聾，可發生充血性心力衰竭，肝脾腫大。
 　　本型為X連鎖隱性遺傳，病因是艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺陷，使硫酸皮膚素和硫酸肝素代謝障礙。致病基因已克隆，位於染色體Xq28區，在脆性X綜合征區域附近，有9個外顯子，基因分析發現較多病人有大片段缺失，其他形式有點突變、小片段缺失或插入。臨床表型與基因型較為符合。有嚴重病變，如在核苷酸1129位上插入22個堿基或有基因缺失者病情較重，基因有點突變者相對屬輕型臨床表現。
  　　3.黏多糖病Ⅲ型(Sanfilippo綜合征) 臨床可分為4種亞型，分別由4種不同的酶缺陷所引起。ⅢA型為硫酸酰胺酶缺乏，ⅢB型為α-N-乙酰己糖胺酶缺乏，ⅢC型為α-葡糖胺N-乙酰轉移酶缺乏，ⅢD型為N-乙酰葡糖胺-6-硫酸酯酶缺乏。上述4種酶都是硫酸肝素降解所需要的酶，因此，當這些酶缺乏時均引起硫酸肝素在體內積聚，同時尿中排出量增加。臨床上患兒在1歲內發育尚正常，以後逐漸出現語言、行為障礙，生長發育落後，在兒童期神經系統退行性病變較明顯，有肝脾腫大，疝氣，面容醜陋，關節強直等。面部及骨骼畸形較輕，但運動與精神異常發生更早更嚴重。
 　　本病4型均為常染色體隱性遺傳性疾病，導致硫酸肝素在體內積聚。ⅢD型的致病基因葡糖胺-6-硫酸酯酶已克隆，位於染色體12q14。
 　　4.黏多糖病Ⅳ型(Morquio綜合征) 臨床特征與黏多糖病Ⅰ-H型相似，但無智能障礙。有明顯的生長障礙明顯侏儒樣，骨骼畸形，X線呈典型的黏多糖病表現，脊椎有鳥嘴樣突出改變，椎骨扁平，飄帶肋骨，雞胸等，面容醜陋，鼻矮、口大、牙齒發育不良，角膜混濁。青春發育可正常，隨年齡增長出現脊髓壓迫癥狀，晚期出現壓迫性截癱和呼吸麻痹。沒有內臟黏多糖貯存表現。
 　　黏多糖病Ⅳ型有2種亞型，黏多糖病Ⅳ型A為N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏，黏多糖病Ⅳ型B為β-半乳糖酶缺乏，使硫酸角質素和硫酸軟骨素降解障礙，導致這些物質在細胞與組織中積聚。兩亞型的表型相同，都屬常染色體隱性遺傳性疾病。N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶的全長cDNA已克隆，基因定位於染色體16q24.3，並在此基因上發現瞭一些突變位點。β-半乳糖酶基因也已克隆，定位於染色體3q21.33，並找到瞭突變位點。
 　　5.黏多糖病Ⅴ型(Maroteaux-Lamy綜合征) 臨床表現同黏多糖病Ⅰ-H型相似，面部畸形輕骨骼病變輕，智力發育正常。尿中排出大量硫酸皮膚素，致病基因為N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶，基因定位於染色體5q13-5q14，屬常染色體隱性遺傳性疾病。
 　　6.黏多糖病Ⅵ型 臨床表現同黏多糖病Ⅰ-H型，但個體輕重程度不一，變異較大，輕者可無智能落後。本型為常染色體隱性遺傳性疾病，因β-葡萄糖醛酸酶缺乏，導致4/6硫酸軟骨素在體內沉積。基因定位於染色體7q21.11，有12個外顯子。 A）罕見，有明顯的以上各種表現型與骨畸形。根據臨床特征、特殊面容和體征、X線片表現以及尿黏多糖陽性，可以做出診斷。B）傢族史 有黏多糖病人的傢族史對早期診斷有幫助。

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小兒黏多糖貯積癥應該如何護理？

　　黏多糖病是一種慢性、進行性疾病，特殊治療費用昂貴。傢庭中有未發病的同胞兄妹，應定期檢查，以便做出早期診斷。傢庭如需生育第2胎，應進行遺傳咨詢，有條件可做產前診斷。產前診斷可在孕中期17~20周行羊膜腔穿刺取羊水，經培養的羊水細胞進行酶學測定和基因分析，適用於傢族中有此病患者或生育過患兒者。必要時終止妊娠。

小兒黏多糖貯積癥治療前的註意事項？

　　(一)治療　　黏多糖病是一種慢性、進行性疾病，目前無藥物治療方法，特殊治療費用昂貴，可做一些對癥處理。 1.骨髓移植：以替代黏多糖病各型酶的缺乏。MPSⅠ-H病人經骨髓移植治療後智力改善，末梢組織的黏多糖消失，角膜清亮，肝脾縮小，尿排黏多糖正常;但是對於已形成的骨骼畸形無改進。如果能早期診斷和進行骨髓移植可能使骨骼的破壞減輕。骨髓移植現已證實，黏多糖病Ⅰ、Ⅵ、Ⅶ型療效肯定，由於Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型常伴有嚴重的智力低下或骨骼畸形，當出現臨床癥狀之後開展治療，療效可能不理想。。對於其他型的黏多糖病的移植在試驗中。最近基因工程生產的特異性酶的問世為黏多糖病的治療帶來瞭希望。目前認為所有類型的黏多糖病均有造血幹細胞移植適應癥，一般認為兩歲前實施療效較好。基因治療有待研究。 2.酶替代療法：簡便，風險小，但需終身治療，費用高，國內尚無藥物供應。而且，酶制劑不能到達中樞神經系統，在改善神經系統癥狀或防止神經系統進一步損傷等方面的作用有限。　　(二)預後　　隨年齡增大而病情加重，出現進行性智能障礙，骨、關節癥狀加重。多數病兒在兒童期死於肺炎或心臟病，少數類型可存活至成人。

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小兒黏多糖貯積癥應該做哪些檢查？ 1.尿黏多糖測定：通常用甲苯胺藍法做定性試驗，患者尿液呈陽性反應。也可用其他黏多糖定量檢測方法和瓊脂糖凝膠電泳分析。末梢血白細胞、淋巴細胞和骨髓血細胞中可見到異染的大小不等、形態不同的深染顆粒，有時呈空泡狀，顆粒稱Reilly顆粒，經證實為黏多糖。
　　2.醋酸纖維薄膜電泳： 可以區分尿中排出黏多糖的種類，並進行分型。
　　3.酶學分析：采用外周血白細胞或培養成纖維細胞，測定細胞內的各種溶酶體酶的活性，以及尿中排出的黏多糖類型，可明確黏多糖病診斷並分型。現在可以采用串聯質譜技術檢測外周血濾紙片中多種溶酶體酶活性，篩查包括黏多糖病在內的多種溶酶體累積病。
    4.骨骼X線檢查：檢查部位包括頭顱、脊柱、胸部、四肢等，表現為骨質較疏松，骨皮質變薄，顱骨增大，蝶鞍增大，脊柱後凸或側凸，椎體呈楔形或扁平，胸、腰椎體前下緣呈魚唇樣前突或呈鳥嘴突，肋骨脊柱端細小，胸骨端增寬，呈飄帶狀，掌骨短粗，基底變尖，指骨遠端窄圓，腕骨骨化中心發育成熟延遲。
　　5.B超檢查 可發現肝、脾和心臟腫大，心肌功能下降。
　　6.電測聽檢查 聽力下降。
　　7.腦電圖 可見異常腦波。
　　8.智力檢測 智力水平下降。
    9.DNA分析：現在各種類型黏多糖病的致病基因已定位，可以進行基因診斷。

小兒黏多糖貯積癥容易與哪些疾病混淆？ 黏多糖病各型的臨床診斷根據臨床表現，主要是X線多發骨骼發育不良和尿中排出的不同黏多糖。發病後，軟骨、肌膜、肌腱、血管、心臟瓣膜、肌肉、腦膜、網狀內皮組織及皮下組織等膠原組織的成纖維細胞均腫脹，其內充以黏多糖顆粒。肝、脾、腎、淋巴結和某些內分泌器官的實質細胞內，亦有類似物質沉積。中樞神經和周圍神經之神經節細胞亦腫脹，但充盈的物質主要為神經苷脂，而黏多糖含量很少或不含有黏多糖。確診必須測有關酶的缺乏。另外本病應與佝僂病、先天性甲狀腺功能減低癥、黏脂累積病各型、甘露糖累積病、GML神經節苷脂沉積病等鑒別。這些疾病臨床表現與黏多糖病有相似之處，但尿中黏多糖排量不增加。
 　　1.多發性硫酸酯酶缺乏病(multiple phospho-esterase deficiency)：尿中常可測出黏多糖和硫脂類物常陽性。也變現出較輕的黏多糖病的臨床表現和X線特征，如異染性腦白質營養不良因肝脾腫大常引起懷疑為黏多糖病。但智力和神經系統的損傷比粘多糖病進展更迅速，需與之鑒別。
 　　2.GML神經節苷脂病(GML gangliosidosis) GML神經節苷脂病是指一般的涎酸己糖神經節苷脂病，為脂質沉積病，與黏多糖病的臨床表現有相似之處。神經節苷脂水解代謝中不同酶的缺乏引起不同物質在神經組織中的沉積而致病。目前尚未查到權威性的較全面的發病率統計學資料。主要是嬰幼兒發病90%見於猶太人。隨著病情發展，臨床癥狀體征多樣特別是應註意合並的智能發育遲緩失明、癲癇肺部感染跌傷等。一般發生於嬰兒期病情嚴重，有智力落後，肌張力減低，肝脾腫大，50%以上有視網膜櫻桃紅斑點。
 　　3.甘露糖病(mannosidosis) 有粘多糖病的特征，如面容特殊、肝脾腫大、肌張力低和輕度多發性骨營養不良等。但尿液檢測中無黏多糖而為含甘露糖的寡糖。其特點為精神運動發育落後(psychomotor retardation)。
　　4.巖藻糖病(fucosidosis) 有面容粗糙，肝脾腫大和嚴重的精神運動落後及多發骨營養不良。組織中沉積和尿中排出的為含果糖的寡糖。
　　5.門冬酰葡糖胺尿癥(aspartylglucosaminuria)：其特點是患兒出生正常，不久出現進行性面容粗糙，鼻梁寬和低平或凹陷，鼻孔向前，厚唇、頸短、肝脾大等，與粘多糖病相似的病癥。但是尿液檢測可見門冬酰葡糖胺。
　　6.黏脂病(mucolipidosis) ：黏脂病亦應與黏多糖病鑒別。脂病是一組新發現的溶酶體病，近年來在遺傳性代謝異常中引起較多註意。這類疾病的特點是溶酶體酸性水解酶有缺陷，從而在內臟和間質細胞內沉積過量的酸性黏多糖、神經鞘脂或糖脂。這類疾病的容貌和身體其他特征與黏多糖貯積癥相似，但尿中無過多黏多糖排出。黏脂病Ⅰ型、Ⅱ型的臨床表現多發骨營養不良的畸形，視網膜櫻桃紅斑更為常見;還有進行性神經退行性病變伴肌陣攣的發作，肌肉萎縮，常有舞蹈性手足徐動性運動和眼球震顫。尿中排出柳酸結合寡糖增多。
　　7.脊椎骨骺營養不良(spondylo-epiphyseal dysplasia) 常與黏多糖病Ⅳ型相混，但尿液檢測黏多糖陰性　　8.Kneist綜合征 臨床表現與黏多糖病Ⅳ型極為相似，尿中排出硫酸角質素，但本綜合征的黏多糖病Ⅳ型缺乏的N-乙酰-半乳糖苷-6-硫酸酶和β-半乳糖苷酶均正常。其病因尚未明確。

小兒黏多糖貯積癥可以並發哪些疾病？ 1.生長遲緩：兒童的年齡性別身高與同年齡同性別參照人群標準相比，低於中位數減2個標準差；骨骼各種進行性畸變影響運動功能。
    2.智能落後，出現語言、行為障礙。
    3.肝、脾腫大，耳聾，晚期出現壓迫性截癱和呼吸麻痹，充血性心力衰竭等。

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參考資料

維基百科: 小兒黏多糖貯積癥