(一)發病原因
胎兒血循環的特點是肺循環阻力很高，右心室註入肺動脈的血液大部分通過動脈導管向降主動脈流去，僅小部分入肺循環回左房。胎兒時期肺循環阻力增高的原因不僅僅是由於胎肺末膨脹、肺微血管處於折疊狀態所致，更重要的是因為胎肺血管壁上具有豐富的平滑肌，而肺血管呈收縮狀態的緣故。這種平滑肌對血氧含量特別敏感，血氧升高時血管擴張，在胎內，肺循環的血氧飽和度很低，僅55%，肺血管處於收縮狀態。胎兒一經娩出，隨著臍血溫度的降低以及肺的膨脹和充氣，動脈血中的氧張力和pH值升高，肺小動脈中層肌肉便停止收縮而擴張，肺血管阻力即開始下降，肺動脈壓力在出生後2～3天下降最快，隨後緩慢降低，約在生後2周左右達正常成人水平。新生兒自出生後由胎血循環過渡到成人型循環時，血流動力學發生一系列的變化。這些變化早在胎內已有瞭組織學上的條件。但是在某些新生兒，由於其肺小動脈肌層在出生前即已過度發育，肺小動脈呈原發性的失松弛，或因其他病因所致低氧血癥和酸中毒時，可致肺小動脈痙攣，造成生後肺動脈高壓和肺血管高阻持續存在。宮內或出生後缺氧酸中毒有關的病因有以下幾種：
1.宮內因素 如子宮-胎盤功能不全導致慢性缺氧，橫膈疝、無腦兒、過期產、羊水過少綜合征等。又如母親在妊娠期服用阿司匹林或吲哚美辛等。
2.分娩時因素 有窒息及吸入(羊水、胎糞等)綜合征等。
3.分娩後因素 先天性肺部疾患，肺發育不良、包括肺實質及肺血管發育不良、呼吸窘迫綜合征(RDS);心功能不全，病因包括圍生期窒息、代謝紊亂、宮內動脈導管關閉等;肺炎或敗血癥時由於細菌或病毒、內毒素等引起的心臟收縮功能抑制，肺微血管血栓，血液黏滯度增高，肺血管痙攣等;中樞神經系統疾患、新生兒硬腫癥等。
此外，許多化學物質影響血管擴張和收縮，因而與胎兒持續循環有關。總而言之，除瞭少數原發性肺小動脈肌層過度發育及失松弛外，其他任何缺氧和酸中毒均可導致肺動脈壓力上升，甚至導致動脈導管及卵圓孔的右向左分流。
(二)發病機制
生後肺血管阻力的下降是從宮內到宮外生理變化的重要轉變過程。正常新生兒生後12～24h內肺血管阻力顯著下降，在生後24h可降低80%;在PPHN病人，這種轉變過程發生障礙，肺動脈壓持續升高，出現動脈導管水平及(或)卵圓孔水平的右向左分流。肺動脈壓增加使右心室後負荷及氧耗量增加，導致右室、左室後壁及右室內膜下缺血，乳頭肌壞死，三尖瓣功能不全。最終由於右心負荷增加、室間隔偏向左室，影響左心室充盈，使心輸出量下降。一些患兒生後肺血管阻力僅短暫增加，當誘發因素去除後迅速下降;但新生兒肺血管的縮血管反應較成人明顯，血管結構在低氧等刺激下極易改變，出現肌層肥厚。由於這些因素，使得肺循環對各種刺激呈高反應性，臨床上在引起肺血管反應的因素去除後，有時肺血管痙攣仍不能解除。
PPHN臨床上至少有3種病理類型：
1.肺血管發育不全(underdevelopment) 指氣道、肺泡及相關的動脈數減少，血管面積減小，使肺血管阻力增加。可見於先天性膈疝、肺發育不良等;其治療效果最差。
2.肺血管發育不良(maldevelopment) 指在宮內表現為平滑肌從肺泡前(prealveoli)生長至正常無平滑肌的肺泡內(intra-alveoli)動脈，而肺小動脈的數量正常。由於血管平滑肌肥厚、管腔減小使血流受阻。慢性宮內缺氧可引起肺血管再塑(remodeling)和中層肌肥厚;宮內胎兒動脈導管早期關閉(如母親應用阿司匹林、吲哚美辛等)可繼發肺血管增生;對於這些病人，治療效果較差。
3.肺血管適應不良(maladaptation) 指肺血管阻力在生後不能迅速下降，而其肺小動脈數量及肌層的解剖結構正常。常由於圍生期應激，如酸中毒、低溫、低氧、胎糞吸入、高碳酸血癥等所致;這些病人占PPHN的大多數，其肺血管阻力增高是可逆的，對藥物治療常有反應。
PPHN常發生於肺小動脈中層平滑肌發育良好的足月兒和過期產兒，早產兒較少見。常有羊水被胎糞污染的病史。生後除短期內有窘迫外，常表現為正常;患者多於生後12h內出現全身青紫和呼吸增快等癥狀，但不伴呼吸暫停和三凹征，且呼吸窘迫與低氧血癥嚴重程度之間無相關性。吸高濃度氧後多數患兒的青紫癥狀仍不能改善，臨床上與發紺型先心病難以區別。
約半數患兒可在胸骨左緣聽到收縮期雜音，系二、三尖瓣血液反流所致。但體循環血壓正常。當有嚴重的動脈導管水平的右向左分流時，右上肢動脈血氧分壓大於臍動脈或下肢動脈氧分壓。當合並心功能不全時，可聞及奔馬律並有血壓下降、末梢灌註不良及休克等癥狀。心電圖可見右室肥厚，電軸右偏或ST-T改變;胸部X線檢查可表現為心影擴大，肺門充血及肺原發疾病表現;超聲心動圖估測肺動脈壓力明顯增高，並可發現存在經動脈導管或卵圓孔的右向左分流。
在適當通氣情況下，新生兒早期仍出現嚴重發紺、低氧血癥、胸片病變與低氧程度不平行、並除外氣胸及先天性心臟病者，均應考慮PPHN的可能。對PPHN有多種診斷手段，理想的診斷應是無創傷、無痛、敏感和特異性強，但尚無單一的診斷方法滿足上述要求。
1.體檢如患兒有圍生期窒息史，可在左或右下胸骨緣，聞及三尖瓣反流所致的收縮期雜音。
2.診斷試驗
(1)純氧試驗：高氧試驗頭匣或面罩吸入100%氧5～10min，如缺氧無改善提示存在PPHN或發紺型心臟病所致的右向左血液分流存在。
(2)高氧高通氣試驗：對高氧試驗後仍發紺者，在氣管插管或面罩下行皮囊通氣，頻率為100～150次/min，使二氧化碳分壓下降至“臨界點”(20～30mmHg)。PPHN血氧分壓可大於100mmHg，而發紺型心臟病人血氧分壓增加不明顯。如需較高的通氣壓力(>40cmH2O)才能使二氧化碳分壓下降至臨界點，則提示肺高壓病兒預後不良。
(3)血氧分壓差：檢查動脈導管開口前(常取右橈動脈)及動脈導管開口後的動脈(常為左橈動脈、臍動脈或下肢動脈)血氧分壓差。當兩者差值大於15～20mmHg或兩處的經皮血氧飽和度差>10%，又同時能排除先天性心臟病時，提示患兒有PPHN，並存在動脈導管水平的右向左分流。因為卵圓孔水平也可出現右向左分流，該試驗陰性並不能完全排除PPHN。
1.胎兒窒息 其病因多與肺透明膜病、胎糞吸入性肺炎、新生兒窒息等疾病有關，因此應積極防治胎兒窒息缺氧。
2.孕婦謹慎用藥 美國底特律Wayne州立大學的Ostrea博士報道，孕婦使用非甾體消炎藥(NSAID)和新生兒持續肺動脈高壓(PPHN)密切相關。妊娠期服用NSAID-佈洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿司匹林，對胎兒有潛在的危害性，將會對健康足月新生兒產生嚴重後果。孕婦需謹慎服用這些非處方藥物。同時，這些藥物的副作用必須明確標出。孕婦如果在懷孕後期持續服用SSRI類抗抑鬱藥，新生兒出現呼吸障礙的風險升高，應謹慎使用。
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PPHN的治療包括人工呼吸機高通氣、堿性藥物應用、血管擴張藥應用、表面活性物質替代、高頻通氣、一氧化氮(NO)吸入及體外膜氧合(ECMO)。高通氣與堿性藥物應用都為瞭使血pH值升高，肺血管擴張，但研究顯示兩者的臨床效果是有差異的，高通氣似對氧合改善及預後更有利。
1.人工呼吸機治療
(1)高通氣治療：建議用輕度的高通氣治療，將PaO2維持在大於80mmHg，PaCO2 30～35mmHg。當病人經12～48h趨於穩定後，可將氧飽和度維持在>90%，為盡量減少肺氣壓傷，此時可允許PaCO2稍升高。
(2)無肺實質性疾病：如病人無明顯肺實質性疾病時，呼吸頻率可設置於60～80次/min，吸氣峰壓力25cmH2O左右，呼氣末正壓2～4cmH2O，吸氣時間0.2～0.4s;呼吸機流量20～30L/min。
(3)有肺實質性疾病時：當有肺實質性疾病，可用較低的呼吸機頻率，較長的吸氣時間，呼氣末正壓可設置為4～6cmH2O。如氧合改善不理想時，可試用高頻呼吸機治療。
2.糾正酸中毒及堿化血液 可通過高通氣、改善外周循環及使用碳酸氫鈉方法，使血pH值增高達7.45～7.55。
3.維持體循環壓力
(1)維持正常血壓：當有容量丟失或因血管擴張藥應用後血壓降低時，可用5%的人血白蛋白、血漿或輸血。
(2)使用正性肌力藥物：可用多巴胺2～10µg/(kg·min)，及(或)多巴酚丁胺2～10µg/(kg·min)。
4.藥物降低肺動脈壓力 PPHN可由肺血管發育不良、發育不全或功能性適應不良所致，藥物治療目的是使肺血管平滑肌舒張、血管擴張，但不同病因所致的PPHN對藥物有不同的反應。擴血管藥物往往不能選擇性擴張肺動脈，其臨床療效常有限。NO吸入的開展使ECMO的應用減少，病人住院時間減少，但對總死亡率下降還不夠明顯。NO吸入需投入的費用也是應考慮的問題。因此，有必要對在這個“NO時代”被遺忘的藥物治療做重新考慮。可試用：
(1)硫酸鎂：能拮抗Ca2 進入平滑肌細胞;影響前列腺素的代謝;抑制兒茶酚胺的釋放;降低平滑肌對縮血管藥物的反應。硫酸鎂劑量：負荷量為200mg/kg，20min靜脈滴入;維持量為20～150mg/(kg·h)，持續靜脈滴註，可連續應用1～3天，但需監測血鈣和血壓。有效血鎂濃度為3.5～5.5mmol/L。
(2)妥拉唑林：1～2mg/kg靜脈註射，10min註完;維持量為0.2～2mg/(kg·h)。因妥拉唑林有胃腸道出血、體循環低血壓等不良反應，已較少用於PPHN。
(3)前列腺素與依前列醇(前列環素)：PPHN病人在前毛細血管存在前列環素合成酶缺乏，依前列醇(前列環素)能增加牽張引起的肺表面活性物質的分泌;在低氧時，依前列醇(PGI2)對降低肺血管阻力尤其重要;近年來證實氣管內應用依前列醇(PGI2)能選擇性降低肺血管阻力;依前列醇(PGI2)與磷酸二酯酶5抑制劑聯合應用有協同作用。臨床應用：
①前列腺素E1：常用維持量為0.01～0.4µg/(kg·min)。
②依前列醇(前列環素)：開始劑量為0.02µg/(kg·min)，在4～12h內逐漸增加到 0.06µg/(kg·min)，並維持;可用3～4天。
(4)肺表面活性物質：成功的PPHN治療取決於呼吸機應用時保持肺的最佳擴張狀態。低肺容量引起間質的牽力下降，繼而肺泡萎陷，FRC下降;而肺泡過度擴張引起肺泡血管受壓。因均一的肺擴張，合適的V/Q對PPHN的治療關系密切，肺表面活性物質應用能使肺泡均一擴張，肺血管阻力下降而顯示其療效。
(5)磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesterase inhibitor)：NO引起的肺血管擴張在很大程度上取決於可溶性cGMP的增加。抑制鳥苷酸環化酶活性可阻斷NO供體的作用，提示該途徑對NO發揮作用很重要。CGMP通過特異性磷酸二酯酶(PDE5)滅活。雙嘧達莫(潘生丁)為磷酸二酯酶5抑制劑，在動物實驗中能降低肺血管阻力35%。紮普司特(敏喘寧)霧化吸入能顯示選擇性肺血管擴張作用。PDE5與吸入NO有協同作用。動物實驗發現：吸入NO 6ppm加上紮普司特可增加肺血流88%。
磷酸二酯酶5抑制劑用於預防反跳性肺血管痙攣：PPHN在治療撤離時(尤其是NO應用停止後)可出現反跳性肺血管痙攣及肺動脈高壓，表現為肺動脈壓增加40%，使用磷酸二酯酶5抑制劑可顯著減少反跳。該治療方法的臨床應用前景有待進一步觀察。
5.保持患兒鎮靜
(1)嗎啡：每次0.1～0.3mg/kg或以0.1mg/(kg·h)維持;或用芬太尼3～8µg/(kg·h)維持。
(2)肌松劑：必要時用肌松劑如泮庫溴銨(潘可羅寧)每次0.1mg/kg，維持量為0.04～0.1mg/kg，每1～4小時1次。
6.一氧化氮吸入(Inhaled Nitric Oxide，iNO) 一氧化氮(nitric oxide，NO)是血管平滑肌張力的主要調節因子，已證實它就是內皮衍生舒張因子(EDRF)。NO通過與鳥苷酸環化酶的血紅素組分結合，激活鳥苷酸環化酶，使cGMP產生增加，後者可能通過抑制細胞內鈣激活的機制，使血管平滑肌舒張。當NO以氣體形式經呼吸道吸入後，能舒張肺血管平滑肌，而進入血液之NO很快被滅活，使體循環血管不受影響。NO與血紅素鐵有高度親和力，結合後形成亞硝酰基血紅蛋白(NOHb)，後者被氧化成高鐵血紅蛋白，高鐵血紅蛋白被進一步還原成硝酸鹽(nitrate)及亞硝酸鹽(nitrite)，通過尿液、少量通過唾液和腸道排泄。由於NO在血管內的快速滅活，它對體循環不產生作用。這是目前惟一的高度選擇性的肺血管擴張藥，與傳統的擴血管藥物不同。
在20世紀90年代初，Roborts和Kinsella分別報道將NO吸入用於PPHN。患兒在常規治療包括高氧、高通氣、堿性藥物，提高體循環壓等措施後低氧血癥仍明顯，或需很高的呼吸機參數才能維持時，可采用NO吸入治療。對PPHN病人早期應用NO吸入能使氧合改善，並能持續24h，使該病需要用體外膜肺(ECMO)的機會顯著減少。我們曾對窒息後發生PPHN的患兒進行瞭NO吸入治療，患兒在吸入NO 5min後血氧飽和度上升達11%～29%，氧合改善，而心輸出量、心率及血壓無顯著變化;吸入12～24h後氧合指標持續穩定。
雖然NO吸入有一定的劑量效應關系，一般在吸入濃度大於80ppm時效應增加不明顯，而相應的毒副作用明顯增加。NO吸入的常用濃度為20～80ppm，其確切的劑量需根據疾病的性質，及病人吸入後的反應而定。動物低氧性肺動脈高壓模型觀察，吸入2、4、6、10和20ppm NO時的反應，發現2ppm NO吸入即有肺動脈壓顯著降低。考慮到NO及NO2的潛在毒性作用，應盡可能用較小的劑量以達到臨床所需的目的。臨床對PPHN的常用劑量為20ppm，可在吸入後4h改為6ppm維持，並可以此低濃度維持至24h或數天至數十天。對於NO有依賴者，可用較低濃度如1～2ppm維持，最終撤離。
應持續監測吸入氣NO和NO2濃度，間歇測定血高鐵血紅蛋白的濃度(可每12小時測1次)，使其水平不超過7%;早產兒應用iNO後應密切觀察，註意出血傾向。
盡管沒有統一的NO撤離方式，一般在PPHN患兒血氧改善，右向左分流消失，吸入氧濃度降為0.4～0.45，平均氣道壓力小於10cmH2O時，可考慮開始撤離NO。在吸入濃度較高時，可每4小時降NO 5ppm，而此時吸入氧濃度不變。在撤離時要監測動脈血氣、心率、血壓及氧飽和度。如病人能耐受，逐漸將NO撤離。在撤離時，如氧飽和度下降超過10%或其值低於85%，NO應再增加5ppm，在30min後可考慮再次撤離。也可在開始吸入濃度即為20ppm，4h後直接降為6ppm，維持至24h再撤離，該方法對多數PPHN病人也能取得較好的臨床效果。
NO吸入後患兒可即刻出現血氧改善，也可緩慢的變化。一般將氧合指數在NO吸入後60min下降至少10，或PaO2/FiO2改善>30%，稱為對NO有反應。也有將有反應能維持24h以上，稱為持續有效;有效反應不能持續24h，稱為短暫有效;如NO吸入後，氧合指數下降小於25%或吸入氧濃度下降小於0.1，稱為無效。其反應性不同，取決於肺部疾病、心臟功能，及體循環血流動力學在病理生理中所起的不同作用。臨床上病人在NO吸入後可出現下列反應：①吸入後氧合改善並能持續;②吸入後氧合改善，但不能持續;③吸入後氧合改善並能持續，但產生對N0吸入的依賴;④吸入後氧合無改善，或者惡化。
吸入NO療效差的可能原因有：①低氧不伴有肺動脈高壓;②有先天性心血管畸形而未被發現，如完全性肺靜脈異位引流、主動脈縮窄、肺毛細血管發育不良等;③敗血癥引起的心功能不全伴左心房、室及肺靜脈舒張末壓增高;④存在嚴重的肺實質性疾病，吸入NO有時反而使氧合惡化;⑤嚴重肺發育不良;⑥血管平滑肌反應性改變。
7.吸入NO加高頻振蕩通氣治療(HFOV)，理想的NO吸入療效取決於肺泡的有效通氣，高頻振蕩通氣治療能使肺泡充分、均一擴張以及能募集更多的擴張肺泡，使NO吸入發揮更好的作用。吸入NO對PPHN的療效，決定於肺部原發病的性質。當用常規呼吸機加吸入NO或單用HFOV通氣失敗者，聯合HFOV通氣加NO吸入後療效可顯著提高，尤其對嚴重肺實質疾病所致的PPHN，因經HFOV通氣後肺容量持續穩定，可加強肺嚴重病變區域NO的遞送。
8.對抑制PPHN肺血管結構變化的潛在療法 PPHN病人肺血管平滑肌過度增生，肺血管細胞外間質增加，使肺在生後不能進行正常的重塑(remodeling)。一些藥物對上述過程有潛在的治療作用。
(1)產前應用地塞米松：能抑制肌化肺泡動脈的數量及中層肌厚度。
(2)長期產前應用雌二醇：能抑制實驗動物肺血管中層肌厚度。
(3)產後NO吸入：能防止新的肌化，減少異常的重塑(remodeling)。
(4)絲氨酸彈力酶抑制劑：近來，采用絲氨酸彈力酶抑制劑(M249314，ZD0892)，能逆轉實驗動物的嚴重肺血管疾病。
(二)預後
持續胎兒循環病情往往比較嚴重，重癥患兒除有心力衰竭外，尚有左心衰竭表現，病死率甚至高達50%。部分患兒有自然緩解趨勢，還有部分患兒治療後病情繼續惡化，明顯缺氧，最後引起酸中毒死亡。但總的說來大部分患兒的藥物治療的效果還是較滿意的，經治療後病程約數天至半月。關鍵在於早期診斷、及時治療，並可用超聲心動圖進行隨訪及評價療效。
PPHN的病情估計及療效評價常用指標：
1.動脈血氧合情況 常用動脈氧分壓(指動脈導管開口後之動脈血)來評估PPHN的嚴重程度，當吸入氧濃度為100%而PaO2仍<50mmHg時，常提示預後極差。
2.肺泡-動脈氧分壓差(A-aDO2) 當評估氧合狀態時應同時考慮血氧分壓與給氧的濃度，此時采用A-aDO2能對氧合的變化及嚴重程度作定量的判斷。
A-aDO2=(713mmHg×FiO2)-[(PaCO2/0.8) PaO2]。
3.氧合指數(oxygenation index，OI) PPHN病人常接受人工呼吸機治療，而正壓呼吸確實對氧合會產生影響;考慮到此因素，引入瞭氧合指數的概念。該評估方法充分考慮瞭血氧分壓、呼吸機壓力及吸入氧濃度，實屬最理想的評估指標。但在臨床應用時應充分考慮到治療措施的規范與否能極大地影響OI的最終計算值，例如在不適當地將呼吸機壓力調節過高，會出現較高的OI，而實際上病人此時並不需如此高的氣道壓力，對此必須引起註意，以免將OI濫用。
OI=FiO2×平均氣道壓×100÷PaO2。
4.時間平衡氧合指數(time weighted oxygenation index，TWOI) NO吸入治療是一連續的過程，單獨某個時間點的OI尚不能全面反映療效。可采用動態觀測OI的方法，即TWOI。該方法計算OI的下降值(下降為負數，上升為正數)與時間的積分值，再除以觀測時間(h)，當結果值為負數時，提示氧合改善，負值越大，改善越顯著;當結果值為正數時，提示氧合惡化。常用治療後氧合指數(OI)比治療前基礎值下降(負值)的動態變化與所需的時間的積分再除以24h得到TWOI數值。
藥療是根本，而食療能輔助藥物的治療，那麼新生兒持續性肺動脈高壓的食療和飲食又是怎麼樣的？
藥品查詢1.血象 如由胎糞吸入性肺炎或敗血癥引起時，則呈感染性血象表現。血液黏滯度增高者，紅細胞計數和血紅蛋白量增高。
2.血氣分析 動脈血氣顯示嚴重低氧，PaO2下降，二氧化碳分壓相對正常。
1.胸部X線攝片 心胸比例可稍增大，約半數患兒胸部X線片示心臟增大，肺血流減少或正常。對於單純特發性PPHN，肺野常清晰，血管影少;其他原因所致的PPHN則表現常為正常或與肺部原發疾病有關，如胎糞吸入性肺炎等X線特征。
2.心電圖 可見右室占優勢，也可出現心肌缺血表現。
3.超聲多普勒檢查 排除先天性心臟病的存在，並可進行一系列血流動力學評估，建議選用。
(1)肺動脈高壓的間接征象：
①可用M超或多普勒方法測定右室收縮前期與右室收縮期時間的比值，正常一般為0.35左右，>0.5時肺動脈高壓機會極大。
②多普勒方法測定肺動脈血流加速時間及加速時間/右室射血時間比值。測定值縮小，提示肺動脈高壓。
③以多普勒測定左或右肺動脈平均血流速度，流速降低提示肺血管阻力增加，肺動脈高壓。
上述指標的正常值變異較大，但系列動態觀察對評估PPHN的治療效果有一定的意義。 (2)肺動脈高壓的直接征象：
①顯示開放的導管和分流：以二維彩色多普勒超聲在高位左胸骨旁切面顯示開放的動脈導管，根據導管水平的血流方向可確定右向左分流、雙向分流或左向右分流。也可將多普勒取樣點置於動脈導管內，根據流速，參照體循環壓，以簡化柏努利(Bernoulli)方程(壓力差=4×速度2)計算肺動脈壓力。
②肺動脈高壓：利用肺動脈高壓病人的三尖瓣反流，以連續多普勒測定反流流速，以簡化柏努利方程，計算肺動脈壓：肺動脈收縮壓=4×三尖瓣反流血流最大速度2 CVP(假設CVP為5mmHg)。當肺動脈收縮壓≥75%體循環收縮壓時，可診斷為肺動脈高壓。
③證實右向左分流：以彩色多普勒直接觀察心房水平經卵圓孔的右向左分流，如不能顯示，還可采用2～3ml生理鹽水經上肢或頭皮靜脈 (中心靜脈更佳) 快速推註，如同時見“雪花狀”影由右房進入左房，即可證實右向左分流。