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胰島素瘤介紹

  胰島素瘤(lusulinoma)為胰島B細胞腫瘤,亦稱內源性高胰島素血癥,為器質性低血糖癥中較常見的病因。占胰島細胞腫瘤的70~75%。大多數為良性,惡性者占10~16%。胰島素瘤可發生於任何年齡,但多見於青、中年,約74.6%的病人發生於20~59歲。男性多於女性,男女之比為1.4~2.1。


原因

  (一)發病原因

  通常在饑餓、飲酒、感染、活動過度等應激而發病。多數由偶發至頻發,逐漸加重,甚至每天發作數次。發作時間可短至數分鐘,長至持續數天,甚至長達1周以上,可伴發熱等其他並發癥。若及時進食或靜脈註射葡萄糖,則數分鐘即可緩解。初發病者或糖尿病病人伴本病的,血糖水平未降至3.33mmol/L(60mg/dl)以下,即可出現低血糖癥狀。但是,臨床癥狀和血糖水平並不成正比,甚至有的從不早餐前發病;發作後血糖並不一定很低,發作時不予補充葡萄糖也可自行緩解;若病情嚴重或發作時間延長,有時在進食數小時後癥狀才消失。這些不典型的臨床表現,可能與腫瘤間歇性分泌胰島素有關,也與血糖的下降程度、速度、持續時間、病程長短以及個體差異對低血糖的敏感性不同等有關系。這種復雜的臨床表現給診斷帶來一定困難。常被誤診為癲癇、癔病、精神病、一過性腦供血不足,但也有長期應用鎮靜劑和抗痙藥,造成腦組織損害等而出現的神經癥狀。主要原因未充分認識本病不同情況下的臨床特點。

  胰島素瘤多數為單發,約占91.4%,少數為多發性。瘤體一般較小,直徑在1~2.5cm者占82%左右。位於胰腺頭部者17.7%,體部35%,尾部占36%,異位胰島素瘤的發生率不足1%。

  肉眼觀察胰島素瘤表面光滑,呈圓形或橢圓形,偶為不規則形。一般呈粉紅色或暗紅色,邊界清楚,質略硬。腫瘤細胞含胰島素,大約每克瘤組織含10~30IU,多者達100IU(正常胰腺組織每克含胰島素1.7IU)。鏡下觀察:瘤細胞呈多角形,細胞界限模糊,胞漿稀疏較透亮;細胞核圓形或橢圓形,大小一致,染色質均勻細致,核仁一般不易見到;瘤細胞成團排列,與毛細血管關系密切,呈小結節或島狀;瘤細胞亦可呈腺腔樣排列,呈菊形團狀,腺腔內有時可見紅染分泌物,細胞多為柱狀,核在基底部;瘤細胞還可呈片狀分佈。瘤細胞在電鏡下可見其分泌顆粒具有B顆粒特征。胰島素瘤可為良性或惡性,單純從細胞形態上有時難以確認,最可靠的指標是有無轉移。

  胰島素瘤引起的臨床癥狀與血中胰島素的水平升高有關,但更重要的是胰島素的分泌缺乏正常的生理反饋調節,而不單純是胰島素分泌過多。在生理條件下,正常的血糖濃度是由胰島素和胰高血糖素調節維持的。血糖濃度下降時,胰高血糖素分泌增加,胰島素的分泌則受到抑制,當血糖降至1.94mmol/L,胰島素分泌幾乎完全停止。但在胰島素瘤病人,這種正常的生理反饋機制全部喪失,瘤細胞仍持續地分泌胰島素,因而發生低血糖。人體腦細胞的代謝活動幾乎隻能用葡萄糖而不能利用糖原供給熱量,故當血糖下降時,就首先影響腦細胞代謝,而出現中樞神經系統癥狀,如嗜睡、神志恍惚,甚至昏迷等。

  (二)發病機制

  1.發病機制 胰島主要由內分泌細胞組成,是胃-腸-胰內分泌系統的組成部分。根據胰島細胞超微結構和免疫細胞化學的特性,人的胰島細胞分為A、B、D、Dl和EC細胞,可能還有F細胞。胰島B細胞多分佈在胰島中央,約占胰島細胞總數的3/4,分泌胰島素及少量胰島素原。

  胰島素瘤的主要缺陷為儲存胰島素能力下降。胰島素瘤細胞能合成胰島素,也能對各種刺激起反應,但卻部分或完全地喪失儲存胰島素的能力。在正常生理情況下,正常血糖濃度的維持主要依靠胰島素及胰高血糖素分泌的調節,血糖水平是控制胰島素釋放的重要因素,血糖濃度下降時,可直接促進胰高血糖素的分泌,抑制胰島素的分泌,當血糖降至1.96mmol/L(35mg%)時,胰島素分泌幾乎完全停止。但此種正常的生理反饋現象,在有胰島素瘤的病人則喪失,以致胰島素持續不斷地從胰島細胞內逸出,並對肝糖原分解的抑制超過血糖水平的要求,從而引起低血糖綜合征。

  在全身組織細胞中,腦、腎細胞,小腸黏膜上皮細胞等的能量來源於葡萄糖,尤其是腦組織中葡萄糖氧化供能幾乎是惟一的能量來源,腦組織對脂肪和蛋白質的利用遠遠不及其他組織。另一方面,腦組織中糖原儲存量極少,總量僅為1g,正常情況下腦組織需糖每分鐘約60mg。一旦血糖降低,造成腦細胞供糖減少,細胞代謝障礙。低血糖時通常大腦皮質首先受累,如低血糖持續存在,則中腦、腦橋和延髓相繼遭受影響。低血糖的早期對腦細胞的損害是暫時性、可逆性的,如反復發作持續時間過長則可導致腦細胞嚴重損害,發生不可逆的病理變化。大腦皮質基底節可見退行性變和壞死,膠質細胞可見染色質溶解,細胞萎縮,中樞小血管壁內皮細胞增生、腫脹導致局部組織缺血。從而產生一系列神經、精神癥狀。

  低血糖發生後,機體要維持血糖水平,代償性加速腎上腺素分泌,使磷酸化酶活力增加,促進糖原轉化為葡萄糖。因此患者血中和尿中腎上腺素含量均可增加。在低血糖早期和昏迷前臨床可見脈搏加快,血壓增高,心悸出汗等交感神經興奮的表現。

  故胰島素瘤的主要代謝改變為低血糖,由於低血糖而形成中樞神經障礙乃至昏迷及交感.腎上腺能系統興奮的臨床征群。

  2.病理改變 胰島素瘤可發生在胰腺的任何部位,胰腺頭、體、尾的發病率基本相同,發生在胰尾者稍為多見,但胰頭及鉤突部位不易發現。腫瘤體積一般較小,瘤體直徑一般在0.5~5cm之間,但80%以上的腫瘤直徑小於2cm,這給定位診斷造成很大困難。多數呈球形,大部分腫瘤雖邊界清楚,但無明顯包膜;部分腫瘤有包膜或假包膜。質地較正常組織為軟,血供豐富。手術中見到的活體腫瘤為紅褐色或藍紫色,而術後腫瘤切面呈暗紅或淡紅色。胰島素瘤是各種胰島細胞瘤中最常見的一種,約50%的腫瘤為單純的β-細胞瘤,但有些是含有α-、δ-,PP和G細胞的混合性腫瘤,β-細胞增生有彌漫性和結節性兩種,有時可伴微小腺瘤,目前無論是光鏡還是電鏡都很難鑒別瘤細胞的具體類型。胰島素瘤由瘤細胞、結締組織和沉積於瘤細胞和毛細血管間的淀粉樣物質所構成。光鏡下表現為局部胰島的體積增大或數量增多,鏡下瘤細胞與正常的β-細胞頗為相似,可見瘤細胞排列成索狀或團塊狀,為大小不等的胰島B細胞,胞漿淡染,內含顆粒。呈多角形、立方形或柱狀,胞核呈圓或卵圓形,核分裂罕見。電鏡下瘤細胞內有豐富的功能性細胞器,胞漿中線粒體豐富,在部分腫瘤的瘤細胞內還含有典型的β-細胞分泌顆粒,但由於並非所有的胰島素瘤細胞內部均含有分泌顆粒,而且其他類型的胰島細胞中也可出現高密度的分泌顆粒,故電鏡下仍很難判斷瘤細胞的具體類型。

  電鏡下或免疫組織化學檢查,瘤細胞呈幾種不同形態。

  Ⅰ型:腺瘤完全由典型β顆粒細胞組成,該型占50%以上;

  Ⅱ型:腺瘤大部分為典型β顆粒細胞,少數為不典型β顆粒細胞混合組成;

  Ⅲ型:腺瘤完全由不典型β顆粒細胞組成;

  Ⅳ型:幾乎全部由無顆粒細胞組成。在典型β顆粒細胞中胰島素含量最多,而不典型β顆粒細胞含有胰島素原或胰島素原類似物(proinsulin-like component,PLC);無顆粒細胞可能為惡性腫瘤。

  免疫組織化學填補瞭光鏡和電鏡的不足,它是迄今為止確診和鑒別胰島腫瘤的最好的技術。此法利用特異的抗胰島素抗體,可使絕大多數的β-細胞瘤呈免疫陽性反應,是目前胰島素瘤病理學診斷的主要依據。

  本病常有肝及附近淋巴結轉移。惡性胰島素瘤(胰島B細胞癌)很少見,單從形態上不易與良性者區分,一般癌體較大,多發生在胰尾,呈灰色或暗紅色,鏡下癌細胞排列也呈索狀,但細胞形態不一,胞漿透明,核深染,呈方形或多角形,常見核分裂,但目前診斷惡性胰島素瘤的可靠依據是腫瘤轉移或明顯的周圍組織浸潤。

  腫瘤絕大多數生長在胰腺內,異位者罕見,發生率不足1%,大都位於十二指腸、肝門及胰腺附近。這給術前定位常帶來困難,手術時也不易被發現(表1)。

  

 


症狀

胰島素瘤早期癥狀有哪些?

  胰島素瘤典型的臨床表現為Whipple“三聯征”或胰島素瘤三聯征,即:

  1.陣發性低血糖或昏迷,往往在饑餓或勞累時發作。

  2.急性發作時血糖低於2.8mmol/L(50mg%)。

  3.口服或靜脈註射葡萄糖後,癥狀緩解。

  低血糖是各種臨床表現的基本原因,低血糖或低血糖昏迷是由於血內胰島素濃度升高所致,多於清晨、空腹、勞累後和情緒緊張時發作,早期每隔數日、數周或數月發作一次,經久則發作頻繁而加劇。在血糖迅速下降時,機體代償機制為瞭促進肝糖原分解,腎上腺素分泌增加,因而出現交感神經過度興奮癥狀:表現為軟弱、無力、冷汗、心悸、手足顫抖、皮膚蒼白、口渴、心動過速、饑餓感、惡心、嘔吐等癥狀。當血糖持續下降,機體失去代償反應時,腦細胞供糖不足,一般先累及大腦皮層,出現神經精神癥狀,伴有精神失常、意識蒙矓、抽搐、顏面抽動、角弓反張、口吐白沫、牙關緊閉、大小便失禁、反應遲鈍、定向力障礙、視物模糊、復視或呆視、一過性偏癱、錐體束征陽性、反射消失、昏迷等。輕者可表現為兩眼發直、癡呆不語、反應遲鈍等;重者可有狂躁不安、胡言亂語、性格變態、甚至幻聽、幻視及妄想等精神異常表現。繼而依次累及間腦、中腦、腦橋和延腦,當中腦、腦橋和延腦受累時,可出現昏迷。若多次低血糖發作則可引起大腦營養不良性退行性改變,出現慢性癥狀如狂躁、抑鬱、癡呆、肌肉皺縮等。

  有些病例出現慢性的低血糖病則癥狀不典型,病人常有不自覺的性格改變,記憶力減退,理智喪失、步態不穩、視物不清,有時出現狂躁、幻覺、行為異常,以致被誤診為精神病。少見的尚有周圍神經病變和進行性肌肉萎縮;有的為避免饑餓或緩解癥狀,而頻繁進食,故可出現“肥胖癥”。

  胰島素瘤患者病程長,進展緩慢,初發時癥狀輕,時間短,每年1~2次,似屬偶然。以後發作日頻,癥狀日重,甚至一日數次。如長期的腦低血糖癥反復發作可導致神經系統不可逆的損害,致使病人在緩解期也智力低下,行為異常而成癡呆,喪失勞動力。

  部分病例伴卓-艾(Zollinger-Ellison)綜合征,約有10%病人伴有消化性潰瘍。但必須指出,任何一種低血糖癥都可出現多種多樣癥狀。不少病人為防止低血糖發作而多進飲食,終因攝取過多熱量而致肥胖。癌腫病人,病程進展快,肝臟腫大、質硬、消瘦、腹痛、腹瀉等嚴重低血糖癥狀。

  詳細的病史及典型的臨床癥狀對功能性胰島素瘤臨床診斷並不困難,但實際上從癥狀出現到確定診斷的間期常自數月到數年不等。一組1012例手術證實的胰島細胞瘤總計在1年內得到診斷的為34%,5年內得到診斷為46%,多數病例在2年以上。不少病人曾被誤診為自主神經功能紊亂、癲癇、腦瘤、精神分裂癥等。在國外文獻中尚有誤診為酒精或其他藥物的作用。因此早期診斷首先要依靠醫務人員能意識到本病的可能性,及時進行血糖檢查。

  1.本癥特點

  (1)Whipple三聯癥:典型的Whipple三聯癥,即:

  ①陣發性低血糖或昏迷,往往在饑餓或勞累時發作,空腹時具有低血糖癥狀和體征;

  ②急性發作時血糖低於2.8mmol/L(50mg%);

  ③口服或靜脈註射葡萄糖後,癥狀緩解。則診斷多無困難。

  (2)國內總結出五聯癥:

  ①饑餓或勞累後突然發生低血糖。

  ②空腹或發作時血糖<2.78mmol/L(50mg/dl)以下。

  ③不能耐受禁食。

  ④在良好的健康狀況下發病。

  ⑤口服或註射葡萄糖後癥狀迅速消失。這些傳統的診斷方法和不具有特殊檢查的基層醫療單位,目前還在應用,而且仍具有提示診斷的實用價值。

  2.胰島素瘤的肯定診斷 需根據血糖及血漿胰島素濃度的測定,具有與血糖降低不相適應的高胰島素血癥的特征時可作肯定診斷,對一些癥狀不典型的病人,診斷困難時,可作實驗室及其他輔助檢查。

  3.胰島素和C肽不適當分泌過多 正常人空腹胰島素在172pmol/L(24µU/ml)以下,胰島素瘤患者超過正常。一般采用胰島素釋放指數作為診斷指標。

  (1)胰島素釋放指數=[血漿胰島素(µU/ml)]/[血漿葡萄糖(mg/dl)],正常人<0.3,胰島素瘤患者>0.4,可在1.0以上。

  (2)胰島素釋放修正指數=[血漿胰島素(µU/ml)×100]/[血漿葡萄糖-30(mg/dl)],正常人<50µU/mg,>85µU/mg提示本病。

  (3)C肽測定:血糖、胰島素測定可同步進行(有條件或必要時檢查)。

  3.饑餓試驗(禁食試驗) 必要時進行。胰島β細胞瘤患者禁食12~18h後,約有2/3的病例血糖可降至3.3mmol/L以下,24~36h後絕大部分患者發生低血糖癥(血糖<2.8mmol/L,而胰島素水平不下降)。如禁食72h不發生低血糖癥者,可排除本病。

  此試驗應在醫生監護下進行,一旦出現低血糖癥狀應立即取血分別測血糖和胰島素,同時給患者進食或註射葡萄糖並終止試驗。

  4.刺激試驗

  (1)葡萄糖刺激胰島素釋放試驗(行4小時OGTT,同時測定血糖和胰島素),如胰島素高峰超過150µU/ml為陽性。

  (2)甲苯磺丁脲(D860)刺激試驗,胰高糖素試驗,可刺激胰島素大量分泌而誘發低血糖,對病人比較危險,應嚴格掌握適應證,並在醫生監護下進行。

  (3)C肽抑制試驗:要時進行(略)。

  5.定位檢查

  (1)影像檢查:超聲和CT、MRI有助於腫瘤的定位診斷;但大部分腫瘤的瘤體較小(直徑5.5~10mm),可采用選擇性腹腔動脈血管造影來進行術前定位。有條件可經皮肝穿刺插管做胰腺分段取血,測定胰島素和C肽等。

  (2)對疑有多發性內分泌腺瘤病患者,應做相應部位的定位檢查及相關的實驗室生化檢查和激素測定。

  6.除外其他原因引起的低血糖 根據病史、癥狀、體征、實驗室檢查,與功能性低血糖、嚴重肝臟病變、其他部位癌腫及藥物引起的低血糖鑒別。

  由於胰島素瘤瘤體較小,位置不恒定,可做B超、電子計算機斷層掃描(CT)、核磁共振(MRI)、腹腔動脈造影、選擇性門靜脈系統分段取血(SPVS)、選擇性動脈註射美藍等定位診斷技術的檢查,可正確判斷腫瘤的位置。


飲食保健

胰島素瘤吃什麼好?

護理

胰島素瘤應該如何護理?

 


治療

胰島素瘤治療前的註意事項?

  本病無有效預防措施,早發現早診斷是本病防治的關鍵。

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  (一)治療

  1.一般治療 早期應用藥物和飲食相結合的方法,對減輕一些病人的癥狀是有效的。為瞭減輕癥狀,多進食碳水化合物,增加就餐次數和數量,在預期易發時間前口服或靜脈註射葡萄糖。尤其在晚間不應限制糖類吸收較慢的食物,如面包、土豆、大米較好。當低血糖發作時,用快速吸收的糖類,例如水果汁或蔗糖等。病情嚴重的,難治性低血糖病人,可持續靜脈輸入葡萄糖的治療方法。

  2.胰島細胞瘤的外科治療 外科手術切除是治療胰島素瘤惟一有效的方法,一經診斷明確後,均應及早手術治療。因為反復發作的低血糖性昏迷,可使腦細胞產生不可逆的改變,故在晚期即使手術切除腫瘤,隻能解決低血糖癥狀,而已出現精神方面的癥狀不能改善。Mayo臨床組對154個病人做瞭手術,使85%病人手術成功,病死率為5.4%,在一些未發現明確腫瘤的病人,進行胰體尾盲切成功率明顯下降,僅50%的患者病情緩解,還有部分病人未發現有原發灶或轉移灶,或因為腫瘤太小而暫不手術切除也有。在成功手術的病例中可以觀察到在手術過程中血漿葡萄糖水平升高。盡管對手術的反應多種多樣,其他因素也可改變葡萄糖水平。

  胰島素瘤的診斷一經明確,均應及早手術治療,切除腫瘤。因為長期共存反復發作低血糖昏迷,可使腦組織,尤其是大腦造成不可逆的損害。

  麻醉采用全身麻醉或持續硬膜外阻滯麻醉。切口選用左上腹旁正中切口或上腹部弧形切口,青島市立醫院采用Mason切口,據報道顯露很好。無論術前檢查中是否已確定腫瘤部位,術中均應仔細全面地探查整個胰腺,瞭解腫瘤的部位、大小、數目、深淺以及有無肝臟轉移。為此,應作Kocher切口,遊離十二指腸和胰頭部;切開胰體、尾部上、下緣腹膜,遊離胰體、尾部;沿腸系膜上血管切開並分離腹膜後組織,以探查胰腺鉤突部;必要時還需探查有無異位胰腺。術中B超結合手術探查,可使探查更為準確。手術方式應視腫瘤部位、數目而定:

  (1)單純腫瘤切除術:對淺表、體積小、單發的良性胰島素瘤,行單純腫瘤切除即可。

  (2)胰體尾部切除術:當腫瘤位於胰腺體、尾部、體積較大較深、多發或良、惡性難以鑒別者,可行胰體、尾部切除術。

  (3)胰頭部的良性胰島素瘤,可采用楔形切除法,但切緣應距腫瘤0.5~1cm。術中應避免損傷胰管。一旦損傷胰管,應行胰腺空腸Roux-y吻合術;如果胰管與膽總管均被損傷,則應行胰十二指腸切除術。

  (4)對於雖經全面、仔細探查而仍找不到腫瘤者,可行盲目胰體尾部切除術,因為胰島素瘤位於體尾部者占2/3以上。近年來許多人則采用漸進式胰尾部切除術,其方法為:由胰尾部開始分段切除,每切一次均送冰凍切片檢查及測血糖和血胰島素含量。如冰凍切片已證實為胰島素瘤,而血糖仍低,血胰島素含量不降,就可能為多發性腫瘤,應繼續切除部分胰腺組織,直至血糖水平升高、血胰島素含量下降,方可停止手術。對這種隱匿的胰島素瘤,一般不主張行全胰切除術。

  (5)如果病理檢查證實為胰島細胞增生,往往需要切除80%以上的胰腺組織。

  (6)手術中註射事項:①術中強調無糖輸液和隨時監測血糖的變化。②腫瘤組織全部切除後,血糖可比未切除前升高2倍,未見升高者需等待90分鐘後才能認為腫瘤未完全切除。③有時病理切片對良、惡性胰島素瘤也很難鑒別,這時應仔細檢查有無肝臟或胰周淋巴結轉移,若有轉移即為惡性腫瘤。

  (7)術後處理:①術後5天內每日測定血糖和尿糖,部分病人可出現術後高血糖,且有尿糖,可通過調節葡萄糖液的輸入量和速度來控制,少數病人需用胰島素控制。一般可在15~20天內下降。②部分病人在腫瘤切除術後癥狀重新出現,可能為多發性腫瘤術中有遺漏或術後腫瘤再生。③術後常見並發癥有胰瘺、假性胰腺囊腫、術後胰腺炎、膈下感染等。

  3.胰島細胞瘤的非手術治療

  (1)非手術治療可應用於下列情況:

  ①解除低血糖癥狀。

  ②作為術前準備。

  ③已有轉移而不能切除惡性胰島素瘤患者。

  ④拒絕手術治療或手術有禁忌證的患者。

  ⑤手術未找到腺瘤或切除腺瘤不徹底,術後仍有癥狀者。

  (2)抑制胰島B細胞分泌的藥物:二氮嗪(氯甲苯噻嗪)、氯丙嗪、普拉洛爾(心得寧)、苯妥英鈉等。

  ①二氮嗪(氯甲苯噻嗪):臨床最多用的口服藥是二氮嗪(氯甲苯噻嗪),這是非利尿類的苯噻嗪類藥物。直接作用於B細胞抑制胰島素的釋放和增加腎上腺素的分泌,對部分兒童特發性低血糖和個別糖原累積病Ⅰ型能迅速升高血糖,也應用於治療胰島素瘤。對大部分胰島素瘤患者二氮嗪(氯甲苯噻嗪)可以抑制肌肉中磷酸二酯酶的活力。治療劑量成人每天所需劑量根據其個體反應性而定,范圍為25~200mg,2~3次/d。兒童劑量為每天每公斤體重12mg。副作用為在大劑量時有惡心、嘔吐,食欲不振,水鈉瀦留,白細胞下降。所以有心腦功能不全的病人應慎用,必要時可與利尿藥合用。偶發副作用包括:厭食、心律失常、多毛。總的來說,此藥比較安全,常用於特定及待手術前病人的治療方法。也用於不適於手術及惡性腫瘤轉移的病人。

  ②苯妥英鈉:1965年Beiten首先觀察到苯妥英鈉有升高血糖的作用,苯妥英鈉中毒時常伴有高血糖、高滲性昏迷。苯妥英鈉引起高血糖是由於抑制瞭胰島分泌胰島素,機制尚不明。劑量為每天300~600mg,分3次口服。臨床上胰島素瘤低血糖發作易被誤診為癲癇發作,使用苯妥英鈉治療而使部分癥狀得以緩解,導致診斷更為延誤,應引起註意。

  ③生長抑素:對二氮嗪(氯甲苯噻嗪)無效病例,可試用長效生長抑素類藥物。是胰島素分泌較強的抑制劑,但半衰期短,不能成為臨床有效的藥物。

  A.長效生長抑素類似物8肽: 最近證明,用長效生長抑素類似物8肽,對某些產生激素的腫瘤的應用,已成為胰島素瘤藥物治療的有效替代物。由於8肽有90~120min的半衰期,1天幾次皮下註射,對其引起激素的分泌有穩定的作用。但是,惟一長期應用此藥抑制胰島素分泌是困難的。它同二氮嗪合用可起到協同治療作用,或用做因大劑量二氮嗪產生不可緩解副作用的二線藥物。

  B.奧曲肽(善得定):奧曲肽(善得定)是一種具有廣泛抑制作用的胃腸肽,能抑制正常胰島細胞的分泌,也能抑制胰島素瘤的分泌,其劑量3次/d,每次為50~150µg皮下註射,最大劑量為3次/d,每次450µg。該藥短期使用使40%的胰島素瘤患者癥狀減輕。

  (3)促腎上腺皮質激素或皮質類固醇類藥物:對減輕癥狀有一定的效果,但由於常帶來顯著的副作用,不宜常規使用。

  (4)鈣離子拮抗藥: 包括維拉帕米(異搏定)和地爾硫卓(硫氮革酮)等。

  4.化療藥物 惡性胰島素瘤由於惡性程度低,臨床經過相對良性,即使已有轉移至肝和局部淋巴結的病例,其病程仍長達5~6年,故仍可考慮積極治療。對高齡、體弱者不能手術的惡性胰島細胞瘤病人,可采用鏈佐星素,對β細胞有溶解特性。此藥可以減少低血糖癥發作的頻率,使腫瘤變小及病人存活時間延長。然而這種藥有顯著的毒性,當全身給藥時,會產生短暫的惡心、嘔吐、腎小球損傷和肝毒性病變。其次對惡性胰島細胞瘤的治療,可試用氟尿嘧啶、光輝黴素(普卡黴素)、多柔比星、幹擾素α等,均不十分理想。

  (1)鏈佐黴素(streptozotozin):是由無色鏈黴菌培養中分離出來的一種抗腫瘤抗生素,此藥通過抑制脫氧核糖核酸(DNA)合成,從而抑制腫瘤的生長。對胰腺B細胞有選擇性損害,對轉移性胰島細胞癌也有較好療效。劑量為20~30mg/kg體重,靜脈註射,1次/周,連續用8~10次,總量為8~10g;或每日20~30mg/kg體重,靜脈註射,連續應用5天為一療程,休息6~8周後重復。也可直接註入腹腔動脈,5~10mg/kg體重,隔天1次,連用5~10次,有50%~63%的病人經治療後腫瘤回縮,胰島素過高癥消失。但應註意對肝、腎、胰的損害,並有惡心嘔吐等副作用。

  (2)替加氟(呋喃氟尿嘧啶,喃呋啶):本藥對多數實體瘤有抑制作用,在體內能幹擾阻斷DNA、RNA及蛋白質的生物合成,從而產生抗癌作用。口服後經胃腸道吸收,1~3h血中濃度達最高峰,持續時間長於靜脈給藥。口服劑量為200~400mg/次,3次/d,也可由100mg開始3次/d,逐漸增加劑量。20~35g為一療程。副作用主要為腹瀉、全身無力及輕度惡心、嘔吐,皮疹或脫發等;可引起白細胞減少,故應定期檢查血象,對肝、腎功能不良者應慎用。

  (3)氟尿嘧啶(5-Fu):此藥能使核酸產生變異,阻撓核酸的生物合成,從而抑制腫瘤的生長。用量為500~750mg,靜脈滴註,1次/d,連用5天後,改為隔天1次,再連用5次。一療程量為5~15g。副作用有白細胞降低,骨髓抑制。上述化療藥物對良性胰島素瘤皆無效。

  (二)預後

  單發性腫瘤術後療效良好,但因長期低血糖所致的精神、神經癥狀則不易恢復。外科手術治療胰島素瘤效果令人滿意,國外文獻報道80%~90%病人術後低血糖癥狀消失,國內有學者報道為95%。術後復發的原因可能有切除不徹底、胰島細胞增生或又發生新的腫瘤,一般復發率較低。手術最常見的並發癥是胰瘺,尤其胰頭部腫瘤術後發生率高達50%。術後正確放置引流管可減少其發生。手術死亡率國外報道為1%~5%,國內為4.5%。

藥療是根本,而食療能輔助藥物的治療,那麼胰島素瘤的食療和飲食又是怎麼樣的?

藥品查詢

檢查

胰島素瘤應該做哪些檢查?

  1.血糖測定 臨床癥狀發作時,即抽血測血糖,若血糖低於40mg/dl,則可作為重要的診斷依據。但在發作稍晚時抽血,有時可因體液調節、代償作用不能反映出嚴重的低血糖狀態。

  2.定性診斷

  (1)饑餓試驗:方法簡便易行,陽性率可達80%~95%。臨床癥狀不典型,空腹血糖>2.8mmol/L(50mg/dl)者方可做此試驗。一般在禁食12~18h後(水除外)可誘發低血糖發作;禁食24h陽性率為85%;禁食48h陽性率為95%以上。禁食72小時為98%,增加運動誘發低血糖,尤其是血糖水平下降,而血漿胰島素水平不下降,具有診斷意義。如經72h禁食而仍未誘發低血糖者,可除外本病。此試驗必須在嚴密觀察下進行,並備好搶救措施,防止發生意外。連作三次檢查,空腹血糖2.8mmol/L(50mg%)以下者,可確診為胰島素瘤。輕癥病人,禁食可延長至24~48h以上。病人每次發作低血糖性昏迷、抽搐,均可能加重腦神經細胞的損害,故在有典型癥狀的病人,不宜再作此激發試驗。在檢查過程中,一旦癥狀出現,應立即靜脈內註射50%葡萄糖液,使其癥狀緩解。

  每4~6小時測定1次血糖、胰島素和C-肽水平。如低血糖發作嚴重時,當血糖≤2.5mmol/L(45mg/dl)應即刻終止試驗,並靜脈註射50%葡萄糖60~80ml。尤其伴有肝病和垂體-腎上腺功能減退者亦可誘發嚴重低血糖,必須警惕。

  (2)口服葡萄糖耐量試驗(OGTT):多次測定空腹血糖,而且<2.8mmol/L(50mg/d),則對胰島素瘤有重要診斷價值。口服葡萄糖100g後,血糖上升不高,不超過5.6mmol/L(100mg%),或上升至高水平而於2~3h迅速下降至低水平並維持5~7h。由於胰島素的自主分泌,對葡萄糖負荷後不產生反應性,故血漿胰島素濃度可為正常、增高或降低,與正常反應性不同。一般認為在服糖後1h呈早期低血糖癥,或2~3h出現低血糖並一直呈低平曲線時,這是因為胰島素分泌增多,使血糖迅速被轉化和利用。胰島素瘤或胰島組織增生時,具有自主性分泌,可能時而多,時而少,甚至暫停止分泌時,使受抑制的正常β細胞功能尚未恢復,此時可能出現糖尿病曲線,必要時靜脈內留置針頭,30min取血標本1次,連續5h。目前認為口服葡萄糖耐量試驗對本病診斷價值不大。

  (3)胰島素和胰島素原測定:除空腹及發作時血糖低於2.2mmol/L(40mg/dl)外,可采用下列試驗:

  ①空腹發作時血漿胰島素測定:正常人空腹靜脈血漿胰島素濃度,一般在5~20mU/L范疇內,很少超過30mU/L。但本病常有自主性分泌的高胰島素血癥,當病人於清晨空腹12~14h後約80%者可出現低血糖癥並伴相對較高的血漿高胰島素水平。對既有低血糖癥又有高胰島素血癥的病人,血漿C肽測定有助於區分外源性胰島素引起的人為的醫源性低血糖癥。胰島素瘤95%患者C肽水平≥300pmol/L。然而低血糖癥由於磺脲類藥物引起者,不能用C肽測定排除。尿中這些藥物的檢測是必須的。但肥胖癥、肢端肥大癥、皮質醇增多癥、妊娠後期、口服避孕藥等可致高胰島素血癥。胰島β細胞瘤性低血糖時,大多數胰島素原水平升高,尤其是低血糖病人在測定胰島素和C肽數據出現不一致時,測定胰島素原是非常必要的,對鑒別內源性胰島素和外源性胰島素所致低血糖癥是有診斷價值的。但不能僅僅胰島素原升高,而做出低血糖癥的診斷。C肽和胰島素同時分泌,且C肽具有抗原性,故利用放射免疫法測定C肽可反映胰島細胞的分泌功能。胰島素瘤或胰島B細胞增生時血清和尿C肽增加。由於外源性胰島素不含C肽,不會幹擾C肽測定,故在用胰島素治療的糖尿病患者如同時有胰島素瘤,本試驗有很大價值。

  ②胰島素釋放試驗:甲苯磺丁脲(D860)試驗可刺激胰島釋放胰島素,產生持續3~5h的明顯低血糖。正常人空腹時靜脈註射1g的D860(或按20~25mg/kg溶於生理鹽水20ml中靜脈註射)於5min時引起短暫的血漿胰島素升高至60~130µu/ml,20~30min後血糖逐漸降低,1.5~2h即可恢復正常。而胰島素瘤病人註射後5~15分鐘時反應加強,且2~3h後低血糖仍不恢復。腫瘤切除後,此種異常反應即消失,以判斷胰島β細胞功能狀態。由於胰島素瘤分泌胰島素可以是間歇性的,可疑病人需要定期重新檢查。各種疾病患者的糖耐量曲線可顯著不同。

  A.其具體方法有:

  a.靜脈法:可采用25g葡萄糖靜脈註射法葡萄糖耐量試驗,如曲線示胰島素水平在各時點中其中1點高峰超過150mU/L,亦支持此病診斷。靜脈註射D860 1g,註射後每隔2,5,10,30,60min抽血,胰島素瘤的病人可發生急性低血糖反應,常在註射後30~60min內血糖下降至1.6mmol/L以下,低血糖可持續180min以上。正常人無自發性低血糖的反應。血漿IRI反明顯增高。

  b.口服法:可采用口服75g葡萄糖後做糖耐量試驗,在每次測血糖水平同時取血測胰島素水平。本病糖耐量曲線大都屬低平,但胰島素曲線相對較高,如各時點中其中1點高峰超過150mU/L則有助於本病的診斷。清晨抽血驗血糖以後,即口服D860 2g,隨後每隔1/2h抽血一次。胰島素瘤患者常在3~4h內出現明顯低血糖癥,且在服藥以後血糖呈低血糖曲線。低血糖的程度明顯,而且持續時間長不易恢復,還可誘發低血糖昏迷。

  B.D860試驗需註意下列幾點:

  a.患者空腹血糖<2.7mmol/L,不應該進行此試驗。

  b.試驗中一旦意識喪失或有低血糖的癥狀發作立即停止試驗,並即予葡萄糖口服或靜註。

  c.靜脈註射D860試驗危險性較大,註射D860以後接上生理鹽水保持輸液通暢,一旦發生低血糖發作時能及時註入葡萄糖或升糖素。

  3.L-亮氨酸試驗 口服左旋亮氨酸2%溶液150mg/kg約半小時後,病人血糖下降至空腹血糖水平的60%以下,以後又逐漸回升。血漿胰島素含量升高。正常人服後無血糖下降。陽性率.50%~60%。

  4.胰高血糖素試驗 靜脈註射高血糖素1mg(2min內註射完),隨後30min內測定血漿胰島素及血糖的水平,血糖可迅速升高,而血漿胰島素濃度可下降,但註射高血糖素1~1.5h血糖即降至正常,2h後顯示低血糖2.52mmol/L~2.8mmol/L(45mg%~50mg%),胰島素含量升高,若血糖低於2.52mmol/L(45mg%),血漿胰島素大於100µu/ml,則可明確診斷,此試驗陽性率可達80%。故本試驗對胰島素瘤導致胰島素過多有診斷價值。此試驗比甲磺丁脲鈉安全,準確性較大。正常人無低血糖表現。

  5.鈣激發試驗 靜脈輸入葡萄糖酸鈣5mg/kg·h,共2h,在輸入15~30分鐘後血糖即逐步下降,血漿胰島素含量增高。在正常人或功能性低血糖病人則無明顯變化。

  6.血漿胰島素原(或稱前胰島素)與胰島素的比值 在B細胞分泌胰島素時,其中含有胰島素、C肽和胰島素原,正常血漿胰島素原與胰島素的比值不超過25%。在胰島素瘤病人血漿中胰島素原含量幾乎無例外地均有增高,有的可高達10倍以上(正常值0.25ng/ml以下),胰島素原與胰島素的比值增高,有惡性變時更為明顯。

  7.血漿IRI測定及IRI/G比值 正常人空腹血漿免疫反應胰島素(IRI)濃度小於24µu/ml,胰島素瘤患者血中濃度中度升高,但由於胰島素分泌常呈周期性,外周血中峰值和最低值可相差5倍,另外,肥胖者、肢端肥大癥、Cushing綜合征、妊娠後期等都可出現高胰島素血癥。因此單純根據IRI不能診斷胰島素瘤。計算IRI與葡萄糖濃度比值(IRI/G),則具更大診斷價值,正常IRI/G值小於0.3,95%胰島素瘤患者空腹24h IRI/G>0.3,如延長到72h禁食,則全部病例為陽性。Tarrer等提出“修正IRI/G”計算法:IRI×100/G-3。正常人清晨空腹時比值<50,如修正IRI/G>50,幾乎可以肯定胰島素瘤的診斷。

  8.抑制試驗 Creutzfeldt等以計算機控制的葡萄糖滴註系統,測定患者能維持血糖4.5mmol/L水平所需滴註的葡萄糖量。正常人約為25mg/min而胰島素瘤患者此值大大增高。第二階段仍維持此滴註系統,加註射能抑制胰島素釋放的抑制素(somatostatin,SRIH)及氨苯噻二嗪(diazoxide),再計算維持血糖4.5mmoL/L所需的葡萄糖滴註量。正常人由於胰島素分泌減少而此值明顯低於對照平息狀態時,而胰島素瘤則對此兩藥的抑制有一定的抵抗,故此值不變或僅輕度下降。惡性胰島素瘤時更對正常能抑制胰島素分泌的藥物無反應性,故本試驗既能作為胰島素瘤的診斷試驗,也有助於術前判斷良性或惡性胰島素瘤,並可幫助判斷臨床以SRIH治療的有療效與否。

  1.醫學影像學診斷 在定位診斷之前,應在生化診斷重復評價之後,進一步證實是必要的。

  (1)選擇性動脈造影:選擇性功能造影對定位有幫助,但此方法有血管損傷,腹腔血管造影缺乏敏感性。可分別進行胃十二指腸、腸系膜上動脈、脾動脈和胰背動脈插管造影,觀察腫瘤毛細血管相,由於腫瘤的血管豐富,造影劑可將較小的腫瘤顯示出來,陽性表現為腫瘤充盈染色,血管扭曲增多,陽性率為20%~80%(平均63%)。若此法與脾門靜脈分段取血測定胰島素值相互配合,可提高術中腫瘤定位的準確性。

  (2)B型超聲檢查:B超檢查雖然安全,但因腫瘤體積小,定位不到50%,在手術探查時可采用術中超聲檢查有助進一步診斷。開腹術中用超聲探針直接對準胰腺能更好地區別腫瘤及正常組織。聲像圖上可見病變呈圓形或橢圓形實性暗區,邊界清楚,光滑,與正常胰腺組織分界清楚,惡性胰島素瘤時,腫瘤體積較大,常有出血,壞死,並有局部浸潤,但僅根據其超聲圖像表現難與胰腺癌相鑒別。B超對胰島素瘤的敏感性約30%左右,一般腫瘤小於1.5cm直徑時B超很難發現。

  (3)CT檢查:對於直徑大於2cm的胰島素瘤,CT的檢出率可達60%以上,對於直徑小於2cm的腫瘤,雖然CT的定位能力比B超略強,但其敏感性仍隻有7%~25%;敏感性的高低與機型和檢查方法有關。用CT檢查胰島素瘤時必須增強掃描,而且盡可能采用增強後的動態掃描,隻有這樣才可能使一些小的胰島素瘤因明顯的強化而被檢出。雖然CT的檢出率並不高,但由於屬非創傷性檢查,而且能同時發現多發病變和肝轉移,故是目前胰島素瘤手術前定位最常用的方法之一。增強CT掃描可以提高胰島素瘤的顯示率,因胰島素瘤是多血運腫瘤,當應用碘化劑時可以在正常胰組織內出現一個亮區,陽性率約40%左右。

  (4)MRI:就目前臨床上的比較表明,MRI對胰島素瘤的定位能力尚不如CT,其敏感性為20%~50%;對肝轉移的檢出率也不及CT,故一般不用MRI作術前定位檢查。

  2.選擇性經皮肝靜脈取血樣 選擇性經皮肝靜脈取血樣與血漿胰島素測定相結合,通過胰島素梯度變化對明確胰頭、體、尾局部的高胰島素血癥已被臨床應用。①必須具有選擇靜脈導管插入手術的經驗。②術後使腹腔內出血、感染、膽汁泄漏的發病率高。③對有些不常見病例,如多發性腺瘤伴增生,用這種方法尚不能確切定位。在脾及門靜脈系統取樣時,由於該處血流速度快,血樣被稀釋,造成血漿胰島素低的陰性結果。④取樣前使用抑制胰島素分泌的藥物至少停藥24h,才能使病人低血糖再發。

  3.內鏡式超聲顯像技術(endoscopic ultrasonography) 這一技術可以是手術前最好的顯像技術,大約可以確診95%的胰腺內胰島細胞瘤,但它需要相當熟練的操作技術人員。胰腺放射性核素掃描、內鏡逆行胰膽管造影、數字減影等技術均有助於此瘤的診斷。

  4.最近,用標記125Ⅰ-酪氨酸復合物的8肽作為掃描藥物,定位胰島細胞瘤及其轉移灶,發現其具有特殊的生長抑素受體。這種方法在術前對腫瘤定位可能有幫助。


鑑別

胰島素瘤容易與哪些疾病混淆?

  胰島素瘤病人必須與能引起空腹低血糖的其他疾病作鑒別。本癥常易誤診為癲癇、腦血管意外、癔病、精神分裂癥、直立性低血壓、腦膜炎、腦炎、腦瘤和糖尿病酸中毒、高滲性昏迷、肝性腦病、垂體功能減退癥、Addison病、甲狀腺功能減退癥、自身免疫性低血糖癥、藥物性低血糖癥、非胰島素瘤性低血糖癥等。 各種疾病患者的糖耐量曲線可顯著不同,需作相應的葡萄糖耐量試驗檢查,以觀察曲線形態,對各種原因所致的低血糖鑒別診斷提供參考依據。

  1.功能性低血糖癥 也稱神經源性低血糖癥,主要見於一些自主神經功能不穩定或焦慮狀態的人,是低血糖狀態的常見類型。高糖飲食更容易引起低血糖的發作,Berglund(1922)首先發現進食大量葡萄糖(或蔗糖)以後2.5~4.5h內,動靜脈血糖低於空腹血糖,每次發作歷時15~20min或更久。隨後能自行恢復,這類功能性低血糖一般病史長、癥狀輕,很少有知覺喪失,血糖很少低於是2.2mmol/L,此外血糖值與癥狀往往很不一致,有時血糖值低但無癥狀。

  胃大部切除術或胃空腸吻合術後,部分患者由於進食糖類迅速吸收,反應性胰島素分泌過多,而於進食後1~2h出現低血糖。此外,嬰兒特發性低血糖、腎性低血糖(腎糖閾低下)、哺乳期、劇烈而持久的體力勞動或饑餓、醫源性低血糖(給胰島素劑量不當)等應註意鑒別。

  2.可增高血糖的激素分泌不足

  (1)甲狀腺功能減退,由於甲狀腺素分泌減少,致糖在腸道內吸收緩慢,糖原分解也減弱,且腎上腺皮質功能也可稍見低下,空腹血糖可低至3.3mmol/L,但低血糖狀態不嚴重,本病主要以全身乏力、怕冷、皮膚黃而幹燥、水腫、毛發脫落、反應遲鈍、便秘、女性病人月經周期紊亂、貧血等為主要表現,即各種甲狀腺功能低下的表現。

  (2)慢性腎上腺皮質功能減退,約半數可出現低血糖癥狀,多發生於空腹、早晨或食前,有時在餐後1~2h發生反應性低血糖,由於病人對胰島素敏感,血糖易於下降,同時血糖值3.3mmol/L左右即可發生顯著的癥狀。但本病有特殊色素沉著,以及乏力、體重下降和低血壓。

  (3)腦垂體前葉功能減退,部分病例可以有陣發性低血糖;是繼發性腎上腺皮質功能減退和甲狀腺功能減退、生長激素降低所致。臨床特點為甲減、腎上腺皮質功能減退及性腺功能減退表現。

  3.低血糖伴有高胰島素血癥 須除外

  (1)糖尿病早期:部分糖尿病早期病人可間歇出現血糖增高及糖尿,而在食後3~5h常有輕度自發性低血糖的臨床表現,是由於B細胞對葡萄糖刺激的胰島素分泌惰性延遲反應,而致進食後胰島素大量分泌時,腸腔中糖吸收已近尾聲。但本病可行糖耐量試驗以鑒別。

  (2)胰島以外的巨大腫瘤或惡性腫瘤:一般系指胸腹腔內巨大腫瘤,Laurante統計瞭222例胰外腫瘤產生的低血糖,其分佈為間質瘤(多見的是纖維瘤,纖維肉瘤位於腹膜後和縱隔)占45%,肝癌占23%,腎上腺癌10%,胃腸道癌腫3%,淋巴瘤6%,其他(卵巢、肺、腎)占8%;低血糖原因為腫瘤產生胰島素樣物質,或巨大腫瘤消耗過多的葡萄糖所致低血糖、腫瘤以公斤為單位計算,所以在臨床註意尋找不難發現病灶,必要時可借助X線等特殊檢查證實。

  (3)慢性肝病、肝硬化時,肝臟調節血糖濃度功能不足,加之其對胰島素滅能不足,而致空腹低血糖,血漿IRI正常或增高。但僅見於彌漫性肝細胞損害和嚴重肝功能不全時,此外餐後高血糖,對糖耐量降低,也是肝硬化的最基本代謝障礙,故鑒別並不困難。糖原沉積病時也可因糖原分解酶缺陷而致低血糖,多見於兒童,臨床有肝脾顯著腫大。

  (4)中樞神經系統病變、腦炎、蛛網膜下腔出血、間腦病變也可引起低血糖癥,需註意鑒別。

  (5)降血糖的藥物和飲酒:外源性胰島素和其他降血糖的藥物如D860、苯乙雙胍(降糖靈)、水楊酸鹽均能使血糖下降。大量飲酒,酒精代謝需消耗輔酶NADP,使糖原異生發生障礙,並代謝產生乳酸,產生乳酸性酸中毒,使胰島素作用增強,發生低血糖。


並發症

胰島素瘤可以並發哪些疾病?

  當患者有多發內分泌腺瘤(胰島素依賴型),可並存垂體瘤、甲狀腺瘤、腎上腺瘤和甲狀旁腺功能亢進癥。在臨床上除低血糖癥狀外,尚有頭痛、骨痛、多尿等癥狀。

  1.低血糖 胰島素瘤可發生陣發性低血糖或低血糖昏迷,表現為:冷汗、心悸、手足顫抖、口渴、心動過速等。

  2.有些病例出現慢性的低血糖,病人常有不自覺的性格改變,記憶力減退,理智喪失、步態不穩、視物不清、狂躁、幻覺、行為異常,以至被誤診為精神病。


參考資料

維基百科: 胰島素瘤

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