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妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜

妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜介紹

  血栓性血小板減少性紫癜(TTP)為一罕見的微血管血栓-出血綜合征,其主要特征為發熱、血小板減少性紫癜、微血管性溶血性貧血、中樞神經系統和腎臟受累等,稱為五聯征,有前三者稱為三聯征。本病病情多數兇險,死亡率高達54%,年輕婦女稍多,且好發於育齡期,故可在妊娠期並發。治療性流產後幾天亦可發病,分娩後尤其易發生,亦有因口服避孕藥、子宮切除後而發病者。有人報告同一傢庭幾個成員中發生TTP,有一組病例姐妹2人相隔幾年發病,均發生於妊娠期。1955年Miner首次報道妊娠合並本病,迄今僅報道數十例伴發妊娠病例。


原因

  (一)發病原因

  TTP的病因不明,無病因可查者稱為原發性。部分病人可能與藥物過敏、免疫風濕性疾病、妊娠、各種感染和遺傳有關。近年報道HIV(人類免疫缺陷病毒)感染相關的TTP,伴有嚴重貧血和血小板減少及輕度腎功能不全。其病人血漿中存在1種或多種血小板聚集因子(PAF),或缺乏正常血漿中存在的PAF抑制因子,使血小板聚集。有人在TTP病人血漿中分離出vWF巨多聚體,在體外能聚集血小板,認為vWF的代謝異常也可能與TTP的發病有關。

  (二)發病機制

  發病機制尚未闡明,目前認為有以下幾種可能:

  1.小血管病變 在有明顯病變的毛細血管中,電鏡下可見內皮有血栓形成前病理變化,由於微循環中發生病變,故可引起微血管性紅細胞溶解,後者又可加重局部的血栓形成,若病變較廣泛,則可導致血小板減少。文獻報道TTP可伴發系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、多發性結節性動脈炎、舍格倫綜合征等,這些疾病的特點都有一定程度的血管炎病變。

  有人發現TTP患者的血管內皮細胞中缺乏一種纖溶酶原激活劑,使局部纖維蛋白溶解功能發生障礙,導致小血管中血栓形成。研究證實,局部血小板激活可能在TTP發病機制中起一定作用。部分TTP患者老化期的血漿可使其血小板聚集活性逐漸降低,因此認為患者血漿中可能存在某種血小板激活因子(PAF),也可能同時缺乏抑制血小板激活因子(PAFI)而致病。有人報告血小板的明顯聚集需高分子VWF多聚物結合到血小板表面結構中的GPIb,隨後血漿蛋白[可能是凍幹人纖維蛋白原、凝血酶調節蛋白(thrombomodulin,TM)和纖連蛋白]結合到GPⅡb/Ⅲa復合物上去。

  目前認為,血管內皮細胞損傷是TTP的致病因素之一。TM是在血管內皮細胞、胎盤合胞體滋養層和血小板的一高親和力凝血酶受體。1991年,Takahashi等測定瞭13例急性TTP患者的TM。結果發現,8例患者TM濃度升高;合並SLE者TM濃度高於無SLE者。TM濃度與組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)和vWF:Ag明顯相關,但與血小板數無關。急性TTP患者無論病情是否緩解,而TM濃度無明顯差異。作者認為,TTP患者血管內皮細胞均有損傷,惟程度各異,TM濃度與病變嚴重程度有一定關系。

  2.彌散性血管內凝血(DIC) 本病的主要病理變化為微循環中有散在的血栓。有人認為本病的本質是DIC。Takahashi等檢測瞭10例急性TTP患者的血漿凝血酶,抗凝血酶Ⅲ復合物(TAT)和纖溶酶-α2-抗纖溶酶復合物(PAP)。患者的TAT、PAP值均高於正常對照。但兩者之間未見相關性。5例患者緩解後,其PAP和TAT值均明顯下降,但其他止、凝血指標未見異常。作者認為,TTP患者確實存在有凝血酶和纖溶酶生成增多,但多數患者無消耗性凝血現象存在。

  3.前列腺素(PGI2)合成減少或血漿中缺乏某些防止PGl2降解的因子 約60%的TTP患者用全血或血漿可獲得緩解,若用5%人血白蛋白治療則惡化。研究發現患者PGI,生成正常,但其降解速度加速,提示正常血漿中有一種能防止PGI2迅速降解的因子,它不存在於清蛋白中。此因子的半衰期為2周,它能延長PGI2的生物活性,其缺乏可致PGI2減少,伴發微血管血栓形成。Hensby等(1979)報告TTP患者血漿中6酮-PGFIα減少,進一步證明這一學說。

  有人認為本病為血管內皮缺乏促進PGl2形成的物質而致病,使用雙嘧達莫可促進其形成而起治療作用。亦有人報告以凝集的血小板中釋放出來的β-TG能進一步阻止PGI2合成。

  4.免疫學說 有人認為,TTP患者的血管病變系免疫損傷所致。資料表明,TTP血清中的IgG可使內皮細胞殺死率達70%,而對照組僅16.8%。

  Bums將3例TTP患者血清提純的IgG與培養的人臍靜脈內皮細胞一起孵育,免疫熒光法證實內皮細胞表面有IgG抗體結合。這種特異性抗體能引起內皮細胞進行性溶解,血管內皮細胞損傷可致PGI2形成低下,纖溶酶原激活劑降低,最後導致微血栓形成。

  有的報道指出,TTP的血小板表面相關免疫球蛋白(PAIgG)增高,治療好轉時降低。血小板表面附有IgG時易被單核巨噬細胞系統破壞,致使血循環中血小板數減少。


症狀

妊娠合並血栓性血小板減少性紫癜早期癥狀有哪些?

  起病往往急驟,典型病例有發熱、乏力、虛弱,少數起病較緩慢,有肌肉和關節痛前驅癥狀,以後迅速出現其他癥狀。亦有以胸膜炎、雷諾現象、婦女陰道流血為最初主訴。HIV感染者1/2病人無癥狀。患者發熱占75%,神經系統癥狀占40%,頭痛占61%。典型的臨床表現主要有下列特點。

  1.血小板減少引起出血 以皮膚黏膜為主,表現為瘀點、瘀斑或紫癜、鼻出血、視網膜出血、生殖泌尿道和胃腸出血,嚴重者顱內出血。主要是因為微血管內血栓形成過程中消耗瞭大量的血小板所致。

  2.微血管病性溶血性貧血 主要是因血流經過病變血管時(特別是小動脈),紅細胞受到機械性損傷及破壞而引起不同程度的貧血。正常紅細胞用51Cr標記後在TTP患者循環內半壽期僅3天(正常25~26天)。約1/2的病例出現黃疸,間接膽紅素升高,20%有肝脾大,少數情況下有雷諾現象。

  3.神經精神癥狀 其嚴重程度決定本病的預後。有人報告168例中有151例出現神經系統癥狀,占90%,其癥狀特點為變化不定,初期為一過性,50%可改善,可反復發作。患者可有不同程度的意識紊亂,30%有頭痛和(或)失語、說話不清、眩暈、驚厥、痙攣、感覺異常、視力障礙、知覺障礙、定向障礙、精神錯亂、譫妄、嗜睡、昏迷、腦神經麻痹,45%有輕癱,有時有偏癱,可於數小時內恢復。

  4.腎臟癥狀 表現為蛋白尿、鏡下血尿和管型尿,但肉眼血尿不常見。40%~80%有輕度氮質血癥,肌酐清除率下降,這與腎臟血管廣泛受累有關。重者可發生急性腎衰。

  5.發熱 不同病期均可發熱,常達38~40.5℃。其原因不明,可能與下列因素有關:

  (1)繼發感染,但血培養結果陰性。

  (2)下丘腦體溫調節功能紊亂。

  (3)組織壞死。

  (4)溶血產物的釋放。

  (5)抗原抗體反應使巨噬細胞及粒細胞受損,並釋放出內源性致熱源。

  6.其他 心肌多灶性出血性壞死,心肌有微血栓形成,並可發生心衰或猝死。心電圖示復極異常或各種心律失常。亦有報告出現肺功能不全,有的出現腹痛、肝脾大,少數有淋巴結輕度腫大、各種類型的皮疹、惡性高血壓、皮膚和皮下組織有廣泛性壞死、動脈周圍炎以及無丙種球蛋白血癥等。

  多數學者認為根據三聯征(微血管病性貧血、血小板減少和精神神經癥狀)即可診斷TTP。但也有認為必需具備五聯征(加發熱及腎臟損害)才能診斷。Cutterman等的診斷標準如下:

  1.主要表現

  (1)溶血性貧血,末梢血片可見紅細胞碎片和異形紅細胞。

  (2)血小板計數<100×109/L。

  2.次要表現

  (1)發熱,體溫超過38.3℃。

  (2)特征性神經系統癥狀。

  (3)腎臟損害,包括血肌酐>177μmol/L和(或)尿常規檢查發現血尿、蛋白尿、管型尿。

  若有2個主要表現加上任何一個次要表現,診斷即可成立。


飲食保健

妊娠合並血栓性血小板減少性紫癜吃什麼好?

  飲食調理

  飲食以高蛋白、高維生素及易消化飲食為主,避免進食粗硬食物及油炸或有刺激的食物,以免易形成口腔血泡乃至誘發消化道出血。多食含維生素C、P的食物。有消化道出血時,更應註意飲食調節,要根據情況給予禁食,或進流食或冷流食,出血情況好轉,方可逐步改為少渣半流、軟飯、普食等。同時要禁酒。

  1.發病較急,出血嚴重者需絕對臥床。緩解期應註意休息,避免過勞,避免外傷。

  2.慢性紫癲者,則可根據體力情況,適當進行鍛煉。

  3.飲食宜軟而細。如有消化道出血,應給予半流質或流質飲食,宜涼不宜熱。

  4.脾虛可稍多進肉、蛋、禽等滋補品,但亦要註意不要過於溫補。

  5.有熱可給蔬菜水果、綠豆湯、蓮子粥,忌用發物如魚、蝦、蟹、腥味之食物。

    孕婦情況較為特殊,具體需要詢問醫生,詳細安排具體的飲食。


護理

妊娠合並血栓性血小板減少性紫癜應該如何護理?

 


治療

妊娠合並血栓性血小板減少性紫癜治療前的註意事項?

積極治療原發病,避免或減少服用磺胺類藥物、口服避孕藥,防止中毒及感染。

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(一)治療

  以往認為TTP是一種嚴重的疾病,病死率較高。近年來由於治療方法的進步,其存活率可達60%~75%。由於TTP可能是多種病因引起,故應針對不同病情進行治療,如抗感染、抗休克治療等。

  1.糖皮質激素 單獨使用者不多。一般開始用潑尼松60~80mg/d,必要時增至100~200mg/d。不能口服者亦可用相應劑量的氫化可的松或甲基強的松龍。對急性原發性TTP的治療意見不統一,激素可能加重血小板血栓的形成。亦有人認為單用激素者隻有11%有效,應與其他方法合用才能有較高的療效。

  2.免疫抑制劑 特別對PAIgG增高者,常用長春新堿。近年有人報告長春新堿應考慮為本病的最初治療,有效率占2/3。Pallavicini等(1994)提出TTP患者血漿置換和藥物常規治療無效時,長春新堿是一種有前途的藥物,靜註每周2mg,開始治療後的第24~50天,長春新堿總量達6~14mg可完全緩解。

  暴發性或進展性可用絲裂黴素、環孢素和順鉑等藥物進行治療。孕婦不宜用。

  3.肝素 TTP很少有DIC變化,故用肝素無益,且用肝素後可並發血小板減少性紫癜。

  4.抗血小板聚集劑 可用吲哚美辛、阿司匹林(600~2400mg/d)、雙嘧達莫(潘生丁)

  (200~600mg/d)、右旋糖酐-40(500ml,2次/d,共14天)。有人認為至少部分患者抗血小板藥物對TTP初次緩解和維持緩解起重要作用。因此,抗血小板藥在綜合治療中起輔助作用,取得緩解後可作為維持治療,療程需長達6~18個月,停藥過早易復發。單用時療效較差,常與糖皮質激素合用。

  近年來介紹應用PGI2治療本病,但此激素半衰期很短,故必須維持靜滴,且僅適用急性病例,劑量為400mg,5次/d,或800mg,每8小時1次。孕婦不宜用。

  5.脾切除 目前意見仍不統一。多數人認為不宜單獨行脾切除治療本病,若病程7天內不能改善臨床和生化表現,應及早應用。孕婦慎用。

  6.輸註血漿療法 有人報道單純輸血漿29例TTP中17例完全緩解,適用於慢性型或復發型,但須註意心血管負荷過重;當嚴重腎功能衰竭時,可與血液透析聯合應用。上海瑞金醫院曾見一例男性43歲TTP患者,輸血漿為主要療法,共輸2200ml,昏迷20天後搶救成功,恢復健康。

  7.血漿置換療法 自1976年開始采用本法治療TTP後療效迅速提高,達67%~84%,使TTP預後大為改觀。當PAIgG不增高或經用大劑量激素無效的重癥患者可考慮本法,特別適用於有心功能不全者。註意不宜用冷沉淀物作為血漿交換,以免大量vWF因子促發血管內血小板聚集。輸註血小板應列為禁忌。

  8.靜註免疫球蛋白 反復發作者,5g/d,共3天,對中危組TTP有效,緩解後穩定,但低危組不能證實有效,不作為一線治療方法。

  9.產科管理 如孕前或早孕期發生TTP,不僅容易確診,而且也有按上述處理取得成功的報道。但如本病發生在妊娠晚期,要明確診斷就較困難,特別與重度妊高征難以鑒別。因此,在臨床確診前,可先按重度妊高征處理原則積極處理。對可疑病人,若能及早輸新鮮血漿及時結束分娩,或許能使病人存活。Kitay(1973)認為,TTP也可能是妊高征病理生理過程的某種發展,因此必須迅速終止妊娠,以改善預後。由於病情極為危重,故以剖宮產為宜。是否同時做脾切除則尚有爭議。如胎兒血小板數正常,產道條件成熟,也可經陰道分娩。

  (二)預後

  妊娠與疾病的相互影響:有文獻提示流產後和妊娠分娩後有促使TTP發生的可能。

  妊娠罹患此病對母嬰均極危險。據文獻綜述29例經病理驗證妊娠合並TTP的患者中,隻有6例產後存活達6個月,僅2例(7%)存活2年以上,嬰兒存活僅9例,且其中2例胎兒娩出後發生血小板減少,其圍生兒死亡率高達69%。本病發生在孕33周以後者不到半數,雖不會並發胎兒血小板減少,但可引起早產。因此對收住院的重度妊高征合並血小板減少的患者,有必要做血小板監測和仔細的血片檢查,如發現有微血管性溶血性貧血,應警惕合並本病的可能。

藥療是根本,而食療能輔助藥物的治療,那麼妊娠合並血栓性血小板減少性紫癜的食療和飲食又是怎麼樣的?

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檢查

妊娠合並血栓性血小板減少性紫癜應該做哪些檢查?

  1.血象 100%的病人均有貧血表現,為正細胞正色素性,1/3的患者血紅蛋白<60g/L,血象中變形紅細胞及碎片者占95%,並可見球形紅細胞。有核紅細胞及網織紅細胞明顯升高(>30%),持久性血小板減少者占92%,中位數(8.0~40.4)×109/L。白細胞升高者占60%,類白血病反應少見,但可有明顯左移,並可見幼稚粒細胞。

  2.骨髓象 紅細胞系統顯著增生,巨核細胞數正常或增高,多數為幼稚巨核細胞,呈成熟障礙。

  3.出凝血檢查 出血時間正常,血塊收縮不佳,束臂試驗陽性,凝血酶原時間延長占20%,部分凝血活酶時間延長占8%。FDP陽性者占70%,凝血酶時間延長占48%。一般無典型DIC的實驗室變化。

  4.溶血指標的檢查 直接Coombs試驗陰性,繼發性者少數可呈陽性。血清膽紅素升高,輕度膽紅素血癥占84%~100%。遊離血紅蛋白升高,結合珠蛋白下降及血紅蛋白尿。

  5.免疫學檢查 10%~20%的患者狼瘡細胞可陽性。抗核抗體50%陽性,少數類風濕因子陽性。補體大多正常。LDH100%升高,且與臨床病理及嚴重程度相平行。

  1.腦脊液壓力與蛋白質輕度增高,細胞數正常,蛛網膜下腔出血少見。腦電圖正常,或有彌漫性雙側皮質異常或局限性節律異常。

  2.皮膚活檢為最安全的病理診斷方法,瘀點區1/2病例陽性。骨髓凝塊切片60%陽性。屍體解剖病理檢查僅44%陽性,故陰性不能排除本病。

  3.轉化生長因子β1(TGFβ1)增加,對骨髓造血有抑制作用,即臨床觀察到缺乏明顯補償性造血,待臨床緩解期仍維持一些抑制作用,以致仍有血小板激活情況的存在。

  4.心電圖呈ST-T變化,心律失常和傳導阻滯少見。

  5.胸片可見廣泛性肺泡和間質變性浸潤病變。


鑑別

妊娠合並血栓性血小板減少性紫癜容易與哪些疾病混淆?

  1.彌散性血管內凝血(DIC) 該病患者沒有嚴重的溶血性貧血和一過性多變性的神經精神癥狀,卻有嚴重出血、血小板減少、凝血因子減少、繼發性纖維蛋白溶解的證據,蛋白C測定明顯降低,組織因子抗原明顯增高。TTP血小板減少外,有破碎紅細胞,凝血因子一般並不減少,蛋白C測定正常,FDP不增高或輕度增高,3P陰性,組織因子抗原輕度下降,治療後1個月不明顯升高,而其抑制物(TFPI)明顯升高。但有時TTP和DIC的鑒別較困難。

  2.Evans綜合征 自身免疫性溶血性貧血伴免疫性血小板減少性紫癜,可有腎功能損害的表現,Coombs試驗陽性,無畸形和破碎紅細胞,無神經癥狀。

  3.系統性紅斑狼瘡(SLE) 有關節癥狀、腎損害、神經癥狀,並有溶血性貧血、皮膚損害,LE細胞陽性,外周血中無畸形和碎裂紅細胞。

  4.溶血尿毒癥綜合征(HUS) 目前傾向於TTP和HUS是同一疾病的2種不同臨床表現,是一種多基因性疾病,並屬於血栓性微血管病(TMA)。HUS的病變以腎臟損害為主,大多數為4歲以下幼兒,成人偶見,發病時常有上呼吸道感染癥狀和消化道癥狀,以急性腎功能衰竭的表現最為突出,除微血管病性溶血及血小板減少外,一般無精神癥狀。


並發症

妊娠合並血栓性血小板減少性紫癜可以並發哪些疾病?

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參考資料

維基百科: 妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜

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