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朊毒體病介紹

  朊毒體病(prion diseases)是一組由變異朊蛋白引起可傳遞的神經系統變性疾病。亦稱朊病毒病或蛋白粒子病。人朊毒體主要包括Creutzfeldt-Jakob病( CJD),Gerstmann-Straussler病(GSS),kuru病及致死性傢族性失眠癥(fatal familial insomnia,FFI)。


原因

  (一)發病原因

  非常規慢病毒致病因子被認為是一種淀粉樣蛋白原纖維(SAF),構成此種原纖維特殊蛋白顆粒被稱為朊病毒(PrP27-30)。這種慢病毒致病因子的性質既有病毒性傳染發病特點,又有與常規病毒不同的理化特性和生物學特性。

  理化特性表現為:①具有高度抗各種消毒滅活能力;②有抗高熱80~l00℃滅菌能力;③具有抗紫外線和其他各種射線作用能力;④常規電鏡看不到病毒,隻有用特殊理化方法可發現原纖維和蛋白顆粒。

  其生物學特性為:①宿主間可傳遞的傳染性,潛伏期可長達數年或數十年;②病理為變性改變,可見淀粉樣斑塊和膠質增生,但無炎性反應,亦無包涵體可見;③無復發緩解病程,持續進展直至死亡;④不產生幹擾素,不受幹擾素影響,孵育過程中不受任何免疫抑制或免疫增強的影響。

  現在已知此慢病毒致病因子:①在高熱132℃ 60min可滅活;②亦可在10%次氯酸鈉溶液內浸泡1h以上或1N氫氧化鈉內浸泡30min,反復3次即可滅活。

  (二)發病機制

  1982年Prusiner提出CJD系由一種特殊的,具有感染性質的蛋白質-朊蛋白(Prion Protein,PrP)所引起,從而否定瞭多年前Gajdusek所倡導的非尋常慢病毒感染學說。

  PrP系一種單基因編碼的糖蛋白,由253個氨基酸組成(鼠為254個氨基酸組成)。位於人的第20號染色體短臂上,可譯框架由一個外顯子組成。在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反復。正常中樞神經細胞表面也存在朊蛋白,稱此為PrPc。分子量為30~33KD,其空間構象主要為α-螺旋狀結構,蛋白酶K可以溶解。而異常PrP被稱作為PrPsc,PrPES或PrPCJD。與PrPc截然不同。分子量為27~30KD,其空間構象近40%為β層狀折疊。PrPSC數次的集結,則形成直徑為10~20nm,長度100~200nm的物質,這種物質可能就是早期發現的羊瘙癢病相關原纖維(scrapic-associated-fiber,SAF)和朊蛋白質粒(prion liposome)。它不能被蛋白酶K所消化。PrPSC大量沉積於腦內,能摧毀自身的中樞神經系統,造成大腦廣泛的神經細胞凋亡、脫失,形成海綿狀腦病。

  PrPSC是怎樣進入中樞神經系統,又是怎樣從正常的PrPc轉變為異常的PrPSC,其詳細途徑和機制仍在研究中。不過,不同類型的CJD,其發生機制也不盡相同;一般來說,醫源性CJD為傳遞感染,即將被PrPSC污染的組織或器械,通過腦深部電極檢查、顱腦手術、硬腦膜移植、以及反復接受從垂體提取的生長激素或性激素肌註等,經過長達數年至數十年的復制而發病。傢族性CJD則為PrP基因突變,即自體PrPc自發的發生結構改變,從而產生大量PrPSC,導致中樞神經系統變性。而散發性CJD可能為體細胞突變的結果。

  這種異常朊蛋白在體內沉積可受若幹因素影響,而左右其發病及臨床表現。曾有人提出PrPSC是通過“內源性神經毒”的作用,才使神經細胞大量凋亡和脫失。所謂“內源性神經毒”,包括興奮性氨基酸、各種細胞因子、自由基和一氧化氮等。PrPSC可能刺激神經膠質細胞分泌諸多的細胞因子、一氧化氮和自由基。自由基增多反過來又可以破壞神經元的正常功能,而產生神經細胞凋亡。不過,在諸多的影響發病因素當中,起著主要、關鍵和直接作用的,莫過於基因的點突變和插入性突變。在散發性CJD中密碼子129(ATG-GTG)。180(GTC-ATC),210(GAG-AAG),208(CGC-CAC)位點突變時,直接影響CJD的臨床表現與經過。這些事實,可以通過PrP基因檢測得到證實。

  免疫組織化學染色,應用於朊蛋白感染疾病的診斷,無疑是一很大的貢獻。以PrP抗血清為第一抗體,發現與證實PrP在中樞神經系統的存在與分佈,並以此陽性結果區別於其他原因所引起的癡呆。早在1988年Kitamoto和Tateishi對30例CJD,11例GSS及51例非朊蛋白感染疾病所致的癡呆的腦組織切片,進行瞭免疫組織化學染色,結果表明CJD僅59.0% ,GSS 100.0%為陽性。其餘各類變性疾病,如Alzheimer病、進行性核上麻痹、Huntington舞蹈病、脊小腦性共濟失調、Pick病等均為陰性。但是原有的染色方法隻能在病程長於13個月的CJD腦切片中獲得陽性結果,事實是病程長於13個月的CJD,僅為該病的11%~61%,而病程較短的CJD仍為陰性。針對這一不足,近來有人成功地改進瞭染色前的操作過程,名為水解高壓滅菌法(hydrolytic autoclaving)。這樣,即使病程短於13個月的CJD也能較好地呈現陽性結果。


症狀

朊毒體病早期癥狀有哪些?

  1.Gerstmann-Straussler病(GSS)的臨床特點

  Gerstmann-Straussler-Scheinker(GSS)綜合征是朊蛋白引起的傢族性神經變性疾病,為常染色體顯性遺傳。病變為小腦、大腦和基底核海綿狀變性,顯著的淀粉樣斑塊沉積,合並脊髓小腦束和皮質脊髓束變性。

  發病年齡19~66歲,平均40歲,發病及進展緩慢。病初主要表現小腦性共濟失調,最終合並癡呆、緩慢進展的痙攣性截癱,腦幹受累出現橄欖腦橋小腦變性癥狀。病程持續2~10年。EEG為彌散性慢波,無周期性改變。無特效治療。

  2.致死性傢族性失眠癥(fatal familial insomnia,FFI) 的臨床特點

  致死性傢族性失眠癥(fatal familial insomnia,FFI)是罕見的常染色體顯性遺傳病,至1998年為止僅發現9個傢系23例FFI病人。本病由Lugaresi(1986)首先報告。病變特點是丘腦變性。

  發病年齡18~61歲,病程7~36個月。睡眠障礙是本病突出的早期癥狀,病人總睡眠時間不斷地顯著減少,嚴重者一晝夜睡眠不超過1h,催眠藥無效。本病早期征象也包括自主神經功能障礙,可出現錐體束征、小腦體征、癡呆和肌陣攣等。同一傢族某些病人可出現CJD臨床表現,EEG可見彌散性慢波,周期性異常波罕見。FFI臨床表現多變,基因型檢查有助於診斷。本病無特效治療。

  依據朊毒體的共同特點做出診斷:

  1.多為中年以上發病。

  2.既有神經癥狀,如抽風、共濟失調等,又有精神癥狀、記憶困難、智能低下、癡呆等。

  3.進展迅速 85% CJD在1年內發展為去皮質強直,GSS在2~3年內生活不能自理。

  4.預後不良 CJD多於1年內死亡,GSS多於發病5年後死亡,FFI平均13.3個月死亡。

  5.病理改變主要是神經細胞凋亡,星形膠質細胞增生和以灰質為主的海綿狀變性,嚴重者可累及白質。但無任何炎癥反應。

  6.實驗動物可以傳遞。


飲食保健

朊毒體病吃什麼好?

護理

朊毒體病應該如何護理?

 


治療

朊毒體病治療前的註意事項?

  預防重點應是嚴格處理朊蛋白感染疾病病人的腦組織、血和腦脊髓以及與病人組織體液接觸或用過的手術器械、敷料及其廢棄物,要采取嚴格消毒措施。

  手術器械可在高壓132℃ 60min或10%次氯酸鈉溶液浸泡60min,共3次。或1N氫氧化鈉溶液浸泡30min,共3次。敷料和屍檢病理組織以焚燒處理為宜,取血註射器和針頭宜用一次性制品,用後應作嚴格銷毀焚燒處理為妥善。醫護接觸病人尤其取血、註射或手術要避免皮膚黏膜損傷或戴手套以免造成“自傢接種”遭致傳染的危險性。

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  (一)治療

  目前,朊蛋白感染疾病仍屬於無法治愈的致死性疾病,臨床隻能對癥處理並發癥及給予支持治療。隨著人們對該病發病機制的逐漸闡明,不遠的將來人們有可能找到治愈這類疾病的原則與方法,能找到控制PrPC轉變為PrPSC或PrPCJD的途徑,因為人們已經發現缺乏PrPC基因的鼠並不發生CJD,因此,應用反義寡核甘酸或基因治療,可能達到預期目的。另一有利方面,此組疾病的防治已引起WHO及其相關機構的高度重視。

  (二)預後

  朊蛋白感染疾病潛伏期長、短病程,即發病後進展快,持續性進展,多在數月至1年內死亡,無特效療法。預後極差。

藥療是根本,而食療能輔助藥物的治療,那麼朊毒體病的食療和飲食又是怎麼樣的?

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檢查

朊毒體病應該做哪些檢查?

  1.血尿便常規、生化、肝腎功能常無異常所見。

  2.腦脊液細胞和蛋白多數在正常范圍,少數病例蛋白輕度升高。雙向電泳可見異常蛋白。利用免疫方法檢測腦脊液中14-3-3腦蛋白,對CJD具有極高的診斷價值。

  3.血清S100蛋白的診斷價值 血清S100蛋白濃度測定,對CJD診斷特異性達到81.1%,敏感性為77.8%。

  1.腦電圖檢查 腦電圖改變被認為是臨床診斷CJD的重要根據,疾病的不同時期,腦電改變也不盡相同。

  2.頭顱影像學檢查 通常在早期頭顱CT、MRI無異常所見。病情進展快至中晚期可見皮質萎縮,排除其他各種局灶性腦病,有助於臨床診斷。

  3.正電子腦掃描(PET) 可測定大腦各葉代謝率變化。

  4.腦活檢對臨床確診具有重要意義。


鑑別

朊毒體病容易與哪些疾病混淆?

  朊毒體的鑒別診斷比較困難,腦活檢對臨床確診具有重要意義。

  臨床診斷CJD時,應與Alzheimer病、皮質下動脈硬化性白質腦病(Binswager病)、多梗死癡呆、多灶性白質腦病、進行性核上性麻痹、橄欖腦橋小腦萎縮、腦囊蟲、肌陣攣性癲癇等相鑒別。


並發症

朊毒體病可以並發哪些疾病?

  朊蛋白感染疾病的病變損害,常累及皮質、底節、丘腦、小腦、腦幹甚至脊髓前角等廣泛中樞神經系統,導致精神、意識、智能障礙,故可以出現各系統功能失調及障礙,如延髓麻痹可致進食困難、嗆咳、肺部感染;腦幹病變也可影響心血管功能;長期癱瘓臥床引致褥瘡等。


參考資料

維基百科: 朊毒體病

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