本癥須與繼發性單克隆免疫球蛋白血癥、惡性漿細胞病Waldenstrom巨球蛋白血癥鑒別，尤應與多發性骨髓瘤鑒別。
需要指出的是本癥與“骨髓瘤前期”的鑒別比較困難。骨髓瘤前期(pre-myeloma)是指部分多發性骨髓瘤患者血中出現單克隆免疫球蛋白數年甚至十餘年而不出現多發性骨髓瘤臨床表現，度過骨髓瘤前期後方有多發性骨髓瘤臨床表現。由於骨髓瘤前期無骨髓瘤臨床表現，故不能應用表中所列各項作為鑒別指標。近年來的研究指出下述幾種檢查有助於鑒別本病與骨髓瘤前期：①測定漿細胞DNA合成率，即漿細胞標記指數(PCLI)。將骨髓與3H標記的胸腺嘧啶核苷孵育，計數500個漿細胞，計算標記漿細胞所占漿細胞總數的百分比。本癥的PCLI為正常(0～0.4%)，骨髓瘤前期常≥0.4%;②骨髓瘤前期60%以上漿細胞含有“J”鏈，而本癥含“J”鏈的漿細胞少於35%;③血清β2-微球蛋白在本癥為正常，而在骨髓瘤前期常高於正常水平;④單克隆免疫球蛋白水平在本癥可保持多年基本不變，而在骨髓瘤前期可呈緩慢上升趨勢。在臨床實踐中，強調對本癥患者進行長期隨診，定期檢查上述各項指標，尤其是簡單易行的③和④項，將可對本癥與骨髓瘤前期作出鑒別。