(一)發病原因
單克隆免疫球蛋白增多可見於多種疾病：自身免疫性疾病(系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、舍格倫綜合征、硬皮病、惡性貧血、克羅恩病等)、癌癥、(結腸癌、肺癌、前列腺癌等)、感染性疾病(結核分枝桿菌感染、棒狀桿菌感染、細菌性心內膜炎、巨細胞病毒感染、HIV病毒感染等)、肝病(病毒性肝炎、肝硬化)、內分泌系統疾病(甲狀旁腺功能亢進癥等)、代謝性疾病(戈謝病等)、骨髓增生性疾患(慢性和急性淋巴細胞白血病、慢性和急性髓細胞白血病、真性紅細胞增多癥等)、T細胞淋巴瘤等。還有報道在化療後、放療後及骨髓移植後出現單克隆免疫球蛋白血癥。對於單克隆免疫球蛋白出現於上述各種疾病中究竟是偶然的巧合，抑或是兩者有著內在聯系，目前尚無肯定一致的結論。
(二)發病機制
根據單克隆免疫球蛋白不具有抗腫瘤抗原抗體的特異性及切除腫瘤後單克隆免疫球蛋白依然存在的事實，一般認為單克隆免疫球蛋白與腫瘤同時存在恐系巧合。流行病學調查未發現腫瘤患者單克隆免疫球蛋白血癥發生率與正常人群有明顯差異的事實也支持這一觀點。但是少數單克隆免疫球蛋白具有類風濕因子特性或參與冷球蛋白的形成，表明與自身免疫性疾病的發病機制有關。部分周圍神經病患者的單克隆免疫球蛋白可與周圍神經髓鞘磷脂結合，可能參與發病過程，但大多數周圍神經病患者並無單克隆免疫球蛋白，表明另有發病機制。