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小兒急性髓樣白血病

小兒急性髓樣白血病介紹

  急性髓樣白血病(acute myeloid leukemia,AML), 20歲以下的年輕患者僅占全部AML的5%。它是多能幹細胞或已輕度分化的前體細胞核型發生突變所形成的一類疾病是造血系統的克隆性惡性疾病。兒童AML與成人(<50歲)相似。嬰幼兒的AML比成人易發生髓外白血病。在過去20年AML的治愈率約40%,遠不及兒童ALL。AML第1次緩解後同胞間異基因BMT結果稍好於化療。兒童AML可發生於任何年齡,各年齡組發病率基本一致,在青少年略高些。不像ALL在3~4歲為高峰。男女之間無差異。AML發病與某些遺傳性疾病有關,如在21-三體、范可尼貧血等病中,AML發病率較高。一些惡性腫瘤治療後發生繼發性AML可能性約5%。AML發生與某些藥物治療(如環磷酰胺、鬼臼類藥物)及放射治療有關。


原因

  (一)發病原因

  可能的發病因素包括以下幾方面。

  可能導致發生兒童白血病的因素包括遺傳、環境、病毒感染、免疫缺陷因素,但對每一個白血病患兒來說常不能確定其個體的致病原因。

  (1)環境因素:

  輻射因素:接受X線診斷與治療、32P治療、原子彈爆炸的人群白血病發生率高。二次世界大戰時日本發生原子彈爆炸後,當地白血病發病率增高即證實這一點。接觸治療性輻射也增加白血病的發病率。

  化學因素:苯、抗腫瘤藥如烷化劑和足葉乙甙、治療銀病的乙雙嗎啉等均可引起白血病。其他與ALL發病可能有關的化學物品有除草劑、殺蟲劑、孕婦酗酒、避孕藥、煙草及化學溶劑,但這些因素與ALL發病的確切關系尚不肯定。

  (2)感染因素:

  病毒對某些動物的致癌作用及致白血病作用已得到證實。在人類已證實,成人T細胞白血病病毒(HTLV)可引起成人T淋巴細胞白血病。在小兒白血病尚未證實有特異病毒感染所致。已知兒童Burkitt淋巴瘤與EB病毒感染有關。總之,白血病的造血幹細胞紊亂病因是多因素的,有外因有內因,內外因相互作用。外因有理化、病毒等,內因有染色體改變、DNA修復異常、免疫功能失衡等。盡管在先天性綜合征中白血病發生率增高,但多數白血病可能是後天獲得性的。有關白血病的確切病因,人們還在不斷努力探索研究中。

  (3)先天性基因(遺傳)因素:

  有報告白血病患兒(包括ALL)同胞的白血病發病率比普通人群高2~4倍。單卵雙胎中一個發生白血病後,另一個發生白血病的機會高達25%;發病年齡越小,另一個發病的機會越高;當發病年齡>7歲時,另一個發病的機會明顯減少。說明白血病的發生可以有先天性遺傳因素參與,但確切的基因因素尚未十分明瞭。ANLL的染色體改變與許多臨床特征有關。ML:t(9;22)、inv(3)。M2:t(8;21)、t(9;22)、t(6;9)、t/del(12)。M3:t(15;17)。M4:t(8;21)、5q inv(3)、t/del(11)。M4E0:inv(16)、del(16)。M5a:t(11q)。M5b:t(3;16)。M6:t(3;5)。M7:inv(3)。根據診斷篩查時的遺傳學特征可將AML進行危險度分組,以便於後期的治療策略制定.參考NCCN (2010)建議的危險度分組:預後良好組、中等預後組、預後不良組。

  先天性疾病:如Fanconi貧血、Downs綜合征、Bloom綜合征等,白血病發病率均較高。

  (4)其他血液病:

  某些獲得性疾病可轉化為AML,最常見的是骨髓異常增生綜合征(MDS)轉化為AML以往曾將轉化前的MDS稱之白血病前期。由MDS轉化的白血病絕大多數為AML其他如真性紅細胞增多癥、原發性骨髓纖維化等骨髓增生性疾病在病程後期均有轉化為AML的可能,少數不典型的再生障礙性貧血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥也可轉化為AML。

  (二)發病機制

  1. 有關白血病發病機制的研究甚多,包括對分子遺傳改變、預後因素、分子流行病學及藥物遺傳學等方面的研究。推測有兩種可能,即獲得性遺傳損傷可激活細胞的初始致癌基因或滅活腫瘤抑制基因(抗癌基因),二者均可導致腫瘤監控能力丟失,使白血病細胞失控性增殖。這些遺傳學上的改變可以為點突變、基因擴增、基因缺失或染色體易位。染色體易位在許多白血病中可以見到。易位可隱藏一個基因到新的位置,使新的初始致癌基因變為啟動子或在其他獨特基因上成為增強因子。例如在t(8;14)這個染色體易位上,免疫球蛋白重鏈基因的增強因子是與MYC基因接近的並列成分,導致Burkitts淋巴瘤。易位也可以發生在兩個基因之內,導致基因重排和嵌合蛋白。

  2.癌基因的激活 近年來通過分子遺傳學研究證實,人類腫瘤與癌基因有著密切的關系,幾乎所有白血病患者均有c-myc或Ha-ras基因表達。急性白血病和慢性急變時c-myc基因表達增高。急性髓性白血病N-ras活性明顯增高。早幼粒及其他急性髓性白血病復發時c-myc基因擴增數十倍等。癌基因活化一般通過3條途徑即點突變(原癌基因在編碼順序的特定位置上,一個核苷酸發生突變,使相應一個氨基酸發生變化)、擴增(某些癌基因在原來染色體上復制多個拷貝,結果基因產物增加,導致細胞功能異常)和易位(癌基因在原處正常位置轉移到其他染色體上,使其靜止的原癌基因變為活化的癌基因)。

  3.髓系惡性腫瘤的細胞遺傳學特征及臨床意義

  依據WHO分型,髓系惡性腫瘤包括瞭急性髓系白血病(AML)、慢性骨髓增殖性疾病(MPD)、骨髓增生異常綜合征(MDS)在內的一系列累及骨髓髓系細胞的惡性疾病。由於髓系惡性腫瘤的細胞遺傳學特征在疾病的診斷與預後評估方面的應用價值遠遠大於免疫分型及形態學分類,因此,目前的分型中已將某些特殊類型的疾病根據遺傳學特征單獨分離出來成為一個獨立的亞型。79%~85%的兒童AML伴有染色體異常。55%的AML病例隻以單獨異常出現,其餘伴有附加異常。采用高分辨技術,核型異常發現率高達90%以上。與ALL染色體改變不同的是AML的染色體異常以結構畸變為主,高達39種之多,數量畸變較之淋巴系統血液病無論從種類上,還是從臨床意義上都相對次要。


症狀

小兒急性髓樣白血病早期癥狀有哪些?

  臨床以感染,出血,貧血和髓外組織器官浸潤為主要表現,病情進展迅速,自然病程僅有數周至數月。

  1、 貧血 兒童AML開始表現不同程度蒼白、無力、心悸、氣短、這些癥狀由於貧血、血小板減少和中性粒細胞減少,而血象改變是繼發於白血病細胞浸潤骨髓,使正常血細胞減少。少數病例可在確診前數月至數年先出現難治性貧血(RA),以後再逐漸發展成AML(但絕少發展為ALL)。

  2、 發熱和感染 感染可發生在體表、體內任何部位。

  3、 出血 約60%的初診AML有不同程度的出血,皮膚黏膜(鼻、口腔及牙齦)出血最常見,眼底、球結膜出血較易見,血尿較少見,但鏡下血尿不易被發現,嚴重的胃腸、呼吸道和顱內出血雖不多見卻常是致死的原因。M3型常合並嚴重的出血和DIC。

  4、 白血病浸潤表現 AML髓外浸潤可發生在本病各亞型。

   皮膚浸潤 M4型、M5型多發生小嬰兒伴高白細胞、皮膚浸潤及伴CNSL。外觀呈斑丘疹、結節狀或腫塊,色澤紫紅,可多發而佈及全身或少數幾個散佈於體表,且對放療敏感。

  口腔牙齦改變 25%~50%的M5和M4患者可因白血病浸潤出現牙齦增生,嚴重者牙齦腫脹如海綿狀,表面破潰出血,但AML其他亞型牙齦增生少見。口鼻黏膜、扁桃體或舌體浸潤則較不多見。

  肝、脾、淋巴結腫大 見於約40%的病例(M5型較多見),與ALL相比其發生率較低,淋巴結從黃豆、花生米大到鴿蛋大小不等,圓而飽滿,質韌無觸痛,常見於頸部、腋下及腹股溝部,淋巴結、肝、脾腫大也不如ALL明顯。巨大肝、脾腫大僅見於小嬰兒AML。

  骨關節痛 AML骨痛、關節痛不如ALL常見。骨關節痛易發生在肋骨、脊椎骨,或肢體長骨及肘、踝等大關節,偶爾可出現骨壞死,但關節滲液稀見。表現為持續性並陣發性加劇的骨、關節疼痛或腫痛,行動受礙。小兒以四肢長骨及其關節受累為主,常易誤診為風濕、類風濕性關節炎等病。胸骨壓痛是常見體征,有助於白血病診斷。

  中樞神經系統受累(CNSL) 初診AML的發生率不詳,但包括復發時的全病程CNSL總發生率兒童為5%~20%,成人約15%,明顯低於ALL。CNSL以浸潤軟腦膜為主。臨床出現顱內壓增高、腦神經受損和腦脊液改變,重者可有意識改變或抽搐、癱瘓,甚至發生癲癇樣發作,意識障礙等。

  眼部癥狀: 綠色瘤,ML、M2型多見。常累及骨、骨膜、軟組織、淋巴結或皮膚,但以眼眶和副鼻竇最常見。可表現為眼球突出、復視或失明。 AML視網膜、脈絡膜浸潤比ALL少見,可合並出血或引致失明,眼底浸潤往往提示合並CNS受累。

  AML還可以發生心臟、心包、肺、胸膜、腎及胃腸等各種器官、組織的浸潤,但一般很少導致出現臨床癥狀。睪丸、前列腺、卵巢、子宮浸潤較少見。

  診斷:

  根據典型的臨床表現及實驗室檢查AML的診斷並不困難。血或骨髓原始粒(或單核)細胞≥20%,可診斷為AML.當患者被證實有克隆性重現性細胞遺傳學異t(8;21)(q22;q22),inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)時,即使原始細胞<20%,也應診斷為AML.

  1.AML的ML-M7 7個亞型診斷 1986年天津白血病分類分型討論會綜合國內外關於白血病分型的新發展,對20世紀80年代的建議做瞭若幹修改,將AML分為ML-M7 7個亞型:

  (1)急性粒細胞白血病未分化型(ML):約占所有AML的20%。骨髓中原粒細胞(Ⅰ Ⅱ型)≥90%(非紅系細胞),早幼粒細胞很少,中性中幼粒細胞以下階段不見或罕見。

  (2)急性粒細胞白血病部分分化型(M2):約占30%~40%。分以下兩個亞型: ①M2a:骨髓中原粒細胞(Ⅰ Ⅱ型)>30%~<90%,單核細胞<20%,早幼粒細胞以下階段>10%。 ②M2b:骨髓中原始及早幼粒細胞明顯增多,以異常的中性中幼粒細胞增生為主,其胞核常有核仁,有明顯的核漿發育不平衡,此類細胞>30%。

  (3)急性顆粒增多的早幼粒細胞白血病(M3):約占5%~10%。骨髓中以顆粒增多的異常早幼粒細胞增生為主,>30%,其胞核大小不一,胞漿中有大小不等的顆粒。可分2個亞型: ①粗顆粒型(M3a):嗜苯胺藍顆粒粗大,密集甚或融合。 ②細顆粒型(M3b):嗜苯胺藍顆粒密集而細小。

  (4)急性粒-單核細胞白血病(M4):約占15%~20%。依原粒和單核細胞系形態不同,可包括下列4種亞型: ①M4a:原始和早幼粒細胞增生為主,原、幼單和單核細胞>20%。 ②M4b:原、幼單核細胞增生為主,原始和早幼粒細胞>20%。 ③M4c:原始細胞既具粒系,又具單核細胞系形態特征者>30%。 ④M4ED:除上述特點外,有粗大而圓的,嗜酸顆粒著色較深的嗜酸粒細胞,占5%~30%。

  (5)急性單核細胞白血病(M5):約占10%。分2個亞型: ①未分化型(M5a):骨髓中原始單核細胞(Ⅰ Ⅱ型)Ⅰ>80%。 ②部分分化型(M5b):骨髓中原始和幼稚細胞>30%;原單核細胞(Ⅰ Ⅱ型)<80%。

  (6)紅白血病(M6):約占5%。M6型胎兒血紅蛋白(HbF)和血紅蛋白H(HbH)多增高。骨髓中紅細胞系>50%,且常有形態學異常,骨髓非紅細胞系原始粒細胞(或原始 幼單核細胞)Ⅰ Ⅱ型>30%;若血片中原粒(Ⅰ Ⅱ型)(或原單)細胞>5%,骨髓非紅系細胞中原粒細胞(或原始 幼單核細胞)>20%。

  (7)巨核細胞白血病(M7):約占1%。M7可發生在3歲以下嬰兒,特別是伴Down綜合征。 外周血有原巨核(小巨核)細胞;骨髓中原巨核細胞≥30%。原巨核細胞有組化電鏡或單克隆抗體證實;骨髓造血細胞少,往往“幹抽”,活檢有原始和巨核細胞增多,網狀纖維增加。

  2. 1990年10月倫敦會議提出瞭M0型以下診斷標準:

  急性髓細胞白血病微分化型(FAB-M0型):約占所有AML的2%~3%。原始粒細胞在光鏡下無法區別,其髓系特征需由電鏡POX證實陽性顆粒或免疫學方法檢測出髓系單克隆抗體才能診斷。

  (1)形態學上呈原始細胞特征:胞漿大多透亮或中度嗜堿,無嗜天青顆粒及Auer小體,核仁明顯,類似急淋L2型。

  (2)細胞化學:髓過氧化酶及蘇丹黑B染色<3%。

  (3)免疫學:髓系標志CD33及(或)CD13可陽性;淋系抗原陰性,分別有CD7 、TdT 。

  (4)電鏡:髓過氧化酶陽性。 M0型不正常染色體表達:-5或del(5),-7或del(7)。M0型在兒童很少見。 AML的組織化學染色特征見表9。

  3.我國目前使用的FAB分類根據白血病細胞的分化程度和主要的細胞類型分為M0至M7八個類型。


飲食保健

小兒急性髓樣白血病吃什麼好?

  飲食原則:

  多進食含維生素豐富的食物,攝人大量維生素C,還能增強機體的局部基質抵抗力和全身免疫功能,從而達到控制和治療癌癥的目的。含維生素C豐富的食物有油菜、雪裡蕻、西紅柿、小白萊、韭萊、薺萊、山楂、柑桔、鮮棗、獼猴桃、沙棘及檸檬等。 維生素A可刺激機體免疫系統,調動機體抗癌的積極性、抵抗致病物侵人機體。含維生素A豐富的食物有胡蘿卜、南瓜、苜蓿、柿子椒以及菠萊等。

  多攝入含鐵質豐富的食物如動豌豆、黑豆、綠色蔬菜、大棗、紅糖、黑木耳、芝麻醬、蛋黃等。

  少食多餐,或在三餐之外,增加一些體積小、熱量高、營養豐富的食品,如糕點、巧克力、面包、獼猴桃、鮮蔬汁等。消化系統的不良反應,病人要多攝入堿性食物,以減輕消化道的不適,如有食納不佳、消化不良時,可供給半流質或軟飯,如二米粥、蒸蛋羹、酸奶、豆腐腦、小籠包子等,同時可佐以山楂、蘿卜等消導性食物。

  需給以高熱量、高蛋白、富含維生素、礦物質而易消化的飲食,以補充體內熱量及各種營養物質的消耗。尤其是進行化療期間患者常有食欲不振、腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐等消化道反應,應註意菜肴的色、香、味、型,以引起患者的食欲。


護理

小兒急性髓樣白血病應該如何護理?

  註意休息,中醫認為"靜以養血",充足的時間休息,對白血病的治療很有必要。

  養成良好的衛生習慣,不挖耳朵,不摳鼻子,不揉眼睛。每日用淡鹽水、呋喃西林含嗽液漱口,以防止口腔感染,保持大小便通暢,註意肛門周圍的清潔,大便後可用高錳酸鉀溶液坐浴。

  密切觀察體溫、脈搏、呼吸、血壓、面色、皮膚、甲床的變化,體溫若超過39攝氏度,應給予物理降溫,如冰袋冷敷,物理降溫後半小時註意測量體溫。禁擦浴。

  瞭解貧血有無改善。觀察尿色的變化及有無出血情況,做好預防出血的各項護理措施。穿著宜寬松柔軟,以防衣服質地過硬磨破皮膚,造成出血。有心悸氣促的患者可給予氧氣吸入,做好輸血護理。

  保持皮膚清潔,勤更換內衣,勤擦澡。保持床鋪清潔、幹燥。

  合理運動,白血病患者在發病期間,運動消耗的體力以自身現有體力的50%以下為宜。適當的日照時間,有助於氣血的循行順暢,促進疾病的痊愈。

  鼓勵病人克服消極情緒,積極配合醫生治療。


治療

小兒急性髓樣白血病治療前的註意事項?

  1.避免接觸有害因素避免接觸有害化學物質、電離輻射等引起白血病的因素,從事放射線工作的人員,以苯為化工原料生產的工人要做好個人的防護,加強預防措施。避免環境污染,尤其是室內環境污染;嬰幼兒及孕婦對放射線較敏感,易受傷害,婦女在懷孕期間要避免接觸過多的放射線,否則胎兒的白血病發病率較高。

  2.大力開展防治各種感染性疾病,尤其是病毒感染性疾病。做好預防接種。註意合理用藥,慎用細胞毒藥物等,必須有醫生指導,切勿長期使用或濫用。

  3.做好優生工作,防止某些先天性疾病,如21-三體、范可尼貧血等。

  4.加強體育鍛煉,註意飲食衛生,保持心情舒暢,勞逸結合,增強機體抵抗力。禁止服用對骨髓細胞有損害的藥物如氯黴素、乙雙嗎琳等。

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  (一)治療

  1.化療 近25年兒童AML 5年以上的CCR由10%增至40%。這個進步由於許多有效誘導緩解方案的應用:較好的策略預防復發;支持治療的改進提高強化療及大劑量的安全性和可行性。

  (1)誘導緩解治療:柔紅黴素(DNR)、伊達比星(去甲氧柔紅黴素)、阿柔比星(阿克拉黴素)、米托蒽醌(Mito)、鬼臼類(依托泊苷和替尼泊苷)、阿黴素(多柔比星)、高三尖杉脂堿、安吖定(AMSA,胺苯吖啶)、硫鳥嘌呤(6-TG)等。

  誘導緩解方案:

  A.DA或DAE方案:柔紅黴素(DNR) 40mg/(m2·d),靜註,第1~3天,阿糖胞苷(Ara-C) 100~150mg/(m2·d)。靜脈註射或肌註,每12小時1次,第1~7天,這就是“DA”方案,是國際最通用的AML誘導緩解方案。若在療程第3~5天加VP16 150mg/(m2·d)靜點。即為“DAE”。

  B.HA方案:即高三尖杉脂堿4~6mg/(m2·d),靜註,第1~7天;阿糖胞苷(Ara-C)用法同上。我國AML誘導緩解治療常用三尖杉酯類生物堿,如三尖杉酯堿HT)和高三尖杉酯堿(HHT)。

  C.DAT或HAT方案:硫鳥嘌呤(6-TG)75mg/(m2·d),口服,第1~7天;其餘同DA(或HA)方案。

  D.IA方案:伊達比星(IDR,去甲氧柔紅黴素)10~12mg/(m2·d),靜註,第1~3天,阿糖胞苷(Ara-C)用法同上。一般首選DA方案,多數病人用一個療程即可獲得緩解,DA方案被認為AML誘導緩解的經典方案。有研究表明是否加用硫鳥嘌呤(6-TG)或依托泊苷(VP-16)並不能提高無病存活率。1/3病人需2個療程達到CR。M4、M5可首選DAE方案。化療第10~14天骨髓穿刺。如原始 早幼細胞≥20%,骨髓增生活躍,即可開始第2個療程。兩個療程間隔2~3周。若應用兩個療程後原始早幼細胞仍>20%,則應更換其他方案。 ③M3的誘導分化治療:誘導分化治療是指應用能夠促進白血病細胞分化成熟或能夠調節白血病細胞表型以增強其對藥物敏感性的誘導分化劑。目前應用最有效的是用維A酸(全反式維甲酸)ATRA治療急性早幼粒細胞白血病(M3型),用法為20~40mg/(m2·d),口服,目前贊成在用ATRA誘導分化治療第5天後加用DA。CR率可達到75%左右。M3早期易發生彌漫性血管內凝血(DIC)。用RATA的同時加用冰凍血漿、輸血小板可預防出血。進行以上誘導緩解治療後,若有HLA相合的同胞兄妹供體,則作同種異基因造血幹細胞移植。若無HLA相合的供體,則接受下一階段鞏固治療。

  (2)鞏固治療:目前認為早期強化,采用大劑量阿糖胞苷(Ara-C),可減少後期復發。研究表明在誘導治療後第10天即用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)優於14~21天,能提高無病生存率。方法大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)2g/m2,每12小時1次,靜脈註射,6次。或聯合蒽環類、安吖定(胺苯吖啶)、米托蒽醌、鬼臼毒等藥物進行強烈序貫治療,或與有效的誘導方案交替應用,每個療程4周,共6個療程(即半年)。即可停藥。但有作者主張需繼續維持治療。方法如下: ①柔紅黴素30mg/(m2·d),靜脈滴註第1~2天;HD-Ara-c 2g/(m2·d)靜脈3h內滴完,每12小時1次,用6~8次為1個療程,休2~3周,待血象回升白細胞>3×109/L,則再連用2個療程,以後每3個月1個療程用2個療程,然後每6個月1個療程用2個療程,即可停藥。 ②VP16 160mg/(m2·d),靜脈滴註,第1~2天,大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C) 2g/(m2·d),靜脈3h內滴完,連用3個療程,每療程間休2~3周,然後每3個月1個療程用2個療程,每6個月1個療程用2個療程。即可考慮停藥。用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)後,長期無病存活率可提高到40%~45%,值得推薦應用。

  (3)維持治療: 是否有延長AML緩解生存的作用,目前尚無最終定論,但多數作者認為緩解後經足夠強烈的鞏固、強化治療4~6療程之後再給或不給維持治療,兩者的緩解生存率並無差別。應當說明,至今為止,高效低毒的緩解後治療方案還有待探索。COAP、HA、DA、TA中的3個方案,定期序貫治療。第1年每2個月1個療程,第2年每3個月1個療程。至2~2年半停藥。或用鞏固治療方案維持1~2年。另一些人認為TA方案維持治療未能增加長期無病存活率。主要用藥硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX),間斷加用長春新堿(VCR)和潑尼松。根據個體外周血白細胞計數調整甲氨蝶呤(MTX)和巰嘌呤(6-MP)劑量,使白細胞計數維持在(2.8~3.0)×109/L。

  (4)中樞神經系統白血病(CNS)預防:采用大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)增加血液和腦脊液中的藥物濃度,可有效預防CNSL的發生。全身化療藥物中采用腦脊液濃度較高藥物如依托泊苷(VPl6)和IDA。鞘內註射甲氨蝶呤(MTX)和(或)阿糖胞苷(Ara-C)對預防和治療CNSL有肯定的療效,目前多主張按年齡的三聯鞘註給藥。大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)在鞏固治療休療結束後開始,每隔10~15天1次,用3次,以後每3個月1次,高危(HR-ALL)共用6~9次,低危(LR-ALL)共用4~6次。每次甲氨蝶呤(MTX)劑量為3000mg/m2,1/6靜脈推註15min(不超過500mg),餘量於24h內均勻滴入。在推註後30~120min鞘內註入“三聯”化療。於治療起第37小時用四氫葉酸鈣(CF)151mg/m2共6~8次,首劑靜註,以後可改每6小時1次口服。有條件者檢測血漿MTX濃度(<0.1mol/L為無毒性濃度),以調整四氫葉酸鈣(CF)應用的次數和劑量。若44h時<1mol,68h時<0.1mol,則CIF用6次即可,否則要延長並增加解救劑量。預防毒性措施包括水化堿化,化療前3天起口服碳酸氫鈉0.5~1.0g,3次/d,化療當天起用5%碳酸氫鈉5ml/kg靜滴,每天補液1/5張含鈉溶液3000ml/m2,24h內均勻滴入,共4天。用藥前肝、腎功能必須正常。顱腦放療隻對有CNSL發生高危因素的患兒進行顱腦放療,而且放療劑量由24Gy減至18Gy。

  (5)難治與復發病例的治療:治療方案較多,但治療原則是:①應用與常用藥物作用機制不同的新抗白血病藥物。如米托蒽醌、阿紮胞苷(5-氮雜胞苷)、伊達比星(去甲氧柔紅黴素)、氟達拉濱(fludrabin)、二氯去氧腺嘌呤核苷(2-CDA)等。②加大Am-C劑量。40%AML對標準劑量阿糖胞苷(Ara-C)無效者用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)仍可獲CR。③應用無交叉耐藥的現有藥物的新組合方案。對於停藥復發者仍可采用原治療方案。復發後治療是否成功取決於CR1時間,1年內復發CP2 30%~40%;1年後復發CP2 60%~70%。CR2時進行異基因或自體骨髓移植30%~50%可獲得5年無病生存。 ④采用中藥(植物藥材)個性化治療;⑤使用HD、IDAraC;⑥采取造血幹細胞移植。

  難治和復發AML的非HD阿糖胞苷(AraC)治療方案有兩類:一類是標準劑量阿糖胞苷(AraC)米托蒽醌(MTZ)±依托泊苷(VP-16)、安吖啶(m-AMSA)或伊達比星(Ida)等;另一類不含阿糖胞苷(AraC),如依托泊苷(VP-16)聯合米托蒽醌(MTZ)、安吖啶(m-AMSA)、阿柔比星(阿克拉黴素)或阿紮胞苷(5-azacytidine)等。兩者CR率大都≤50%緩解期更短Brown等采用HD依托泊苷(VP-16)(總量1.8~4.2g/m2)加環磷酰胺HD(CTX)[50mg/kg×(3~4)天],難治AML獲CR率42%其中曾用HD阿糖胞苷(AraC)治療證明耐藥的病例,CR率也達30%但主要毒性有黏膜炎,肝損害和出血性膀胱炎、且17%的患者死於骨髓抑制期合並嚴重感染。其他治療還有卡鉑2-氯脫氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine,2-CdA)等。

  (6)德國BFM-83方案: ①誘導緩解治療:ADE方案:阿糖胞苷(Ara-C) 100mg/(m2·d)持續靜滴第1~2天;以後阿糖胞苷(Ara-C) 30min靜滴,每12小時1次,第3~8天。柔紅黴素(DNR) 60mg/m2,30min靜滴第3~5天。依托泊苷(VP-16) 150mg/m2,60min靜滴第6~8天。 ②鞏固治療:潑尼松(Pred) 40mg/(m2·d)口服第1~28天,28天後每3天減量一次,即原量的1/2、1/4、1/8…。硫鳥嘌呤(6-TG) 60mg/(m2·d)口服56天;VCR 1.5mg/m2靜推每周4次;多柔比星(ADR) 30mg/m2靜點每周4次;阿糖胞苷(Ara-C) 75mg/m2靜點每周第2~5天用4天,共32劑;環磷酰胺(CTX)75mg/m2靜點第29天、第57天。鞘註阿糖胞苷(Ara-C):(4次)<1歲20mg;1~2歲26mg;2~3歲34mg;>3歲40mg。顱腦放療:<1歲12Gy;1~2歲15Gy;≥2歲18Gy。 ③維持治療:在鞏固治療結束後兩周開始用維持治療2年:巰嘌呤(6-MP)40mg/(m2·d)口服;阿糖胞苷(Ara-C) 40mg/(m2·d)皮下註射每4周用4天;多柔比星(ADR)25mg/m2靜註,每8周1次。 BFM-83研究6年的EFS達47%;北京兒童醫院在1993年10月~1998年10月有24例急性粒細胞白血病兒童采用改良的BFM-83方案,收到同樣明顯效果。

  2.支持治療 支持治療的改進使大劑量化療得以實施,使患兒安全度過骨髓抑制及感染關。

  (1)加強護理,臥床休息,進食高熱量、高蛋白食物,維持水、電解質平衡。

  (2)隨著白血病細胞死亡(腫瘤溶解綜合征)往往伴高尿酸血癥,高鉀、高磷和低鈣。因此應立即采用有效措施預防白血病增高而導致腦、肺或其他器官的栓塞。治療方法:口服羥基脲及白細胞透析術能有效減少AML病人幼稚細胞數。鼓勵病人多飲水外,要給予嘌呤醇10mg/kg·d,分三次口服,連續5~6天;當血尿酸>59um01/L時需要大量輸液和堿化尿液。

  (3)在誘導緩解治療及鞏固治療後非格司亭(G-CSF)或莫拉司亭(GM-CSF)可縮短骨髓抑制期減少感染,保證強化療的順利實施。

  (4)需用血制品時用少白細胞的成分紅細胞或照射血減少同種免疫反應,有利於BMT。血小板過低可輸濃縮血小板,每天可給4~6U(400ml全血中所獲血小板為1U)。最好使血小板維持在30×109/L以上。粒細胞過低,可考慮輸濃縮白細胞。因粒細胞壽命僅數小時。療效不確切。

  (5)開始化療10~14天時約10%兒童AML發生“回盲綜合征”,需禁食,應用以抗G-菌為主的廣譜抗生素。

  (6)積極防治繼發感染:堅持口腔、會陰部及皮膚清潔護理。當粒細胞≤0.5×109/L時應給予廣譜抗生素預防感染。

  3.骨髓移植此療法不僅可提高生存率,而且有可能使白血病根治。急性骨髓移植的患者常發生抗宿主病(GVHD),5年內復發率也高達70%,因此大多數人主張如有條件應在第1次緩解(CR1)後進行骨髓移植。此時BMT治愈率高,復發率低;由於身體狀況尚可,耐受性強,死於並發癥者較少。

  (1)異體骨髓和造血幹細胞移植(Allo-BMT或Allo-HSCT):BMT以異基因骨髓移植(allogeneic BMT,BMT)效果最好。CR1進行allo-BMT,其5年無病生存率可達55%~75%,第2次緩解(CR2)後進行BMT,5年無病生存率可達30%左右。但allo-BMT受HLA配型的限制,難以尋找合適的供髓者。尤其在我國難以開展。鑒於AML(APL除外)迄今復發率甚高即使已規劃3~5年DFS仍隻有20%左右,因此對這些患者,在獲得CR1後,隻要年齡及其他條件許可,原則上應盡可能爭取進行HSCT治療。

  (2) 自體骨髓移植(autologous BMT,auto-BMT)用於沒有HLA配型供髓者的患兒,采集緩解期患兒的骨髓,進行體外凈化處理,低溫保存,再對患兒進行預處理,盡可能殺傷體內MRD,然後將采集的骨髓輸註給患兒本人。Auto-BMT的復發率較高。Auto-HSCT適用於多數AML病例(<60歲)且移植相關並發癥和死亡率低,長期生存可達到35%~50%。但Auto-HSCT缺乏GVL效應,主要的缺陷是復發率高。

  (二)預後

  AML預後較ALL差。2歲以下的嬰幼兒預後差。2~14歲的兒童無病生存率為60%。 繼發性AML如由MDS轉化而來,或因其他良、惡性疾病經化、放療後的AML化療反應差,或雖獲CR,但CR期短。t(15;17)的APL對ATRA反應好,致DIC已大為減少CR後繼續強聯合化療,約50%的病人可長期存活。有t(8;21)的M2型,CR率高但如合並髓外病變,預後則差。inv(16)的M4E0型,CR率也較高,但易並發CNS-L,影響其預後,近經充分的HD-Ara-C治療,預後已有改善 3倍體8是AML染色體數量異常的最常見類型,預後差。伴復雜染色體異常的AML預後極差。 M0、M5、M6、M7型預後較差;原始細胞伴Auev小體、骨髓嗜酸細胞增多者預後較好。伴高白細胞血癥及髓外病變者預後較差 AML的死亡原因,依次為感染(70%)、出血(15%)CNS-L(5%)肝或腎功能衰竭(5%)以及貧血全身衰弱。

藥療是根本,而食療能輔助藥物的治療,那麼小兒急性髓樣白血病的食療和飲食又是怎麼樣的?

藥品查詢

檢查

小兒急性髓樣白血病應該做哪些檢查?

  血象:貧血和血小板減少極其常見(占75%~90%) 半數AML患者白細胞數增高,多在10×109 /L~100×109 /L之間,20%的病例甚至>100×109 /L。部分患者白細胞數可正常,少數病人(常為M3型或老年病例)白細胞數< 4.0×109 /L。80%患者血紅蛋白低於正常值,甚至出現嚴重貧血,網織紅細胞常減少。血小板數多數患者減少,少數正常或輕度增高。

  骨髓象 多數患者高度增生,正常造血細胞被白血病細胞取代;少數患者骨髓增生低下,但原始細胞仍在30%以上。如胞漿內發現Auer小體,更有助於排除ALL而確診為AML。

  白血病精確的診斷分型是正確選用化療方案的前提。目前國際上通用的是細胞形態學(Morphology)、免疫學(Immunology)、細胞遺傳學(Cytogenetics)和分子遺傳學(Molecular)分型,即我們常說的MICM分型所以,如果考慮是白血病,需要做上述檢查,一是確診白血病,二是確定白血病類型,選擇治療方案和判斷預後。

  1.細胞組織化學染色 AML的不同亞型其細胞化學染色特點不盡相同,因此AML的細胞化學染色對該病的診斷十分重要。

  2.染色體 79%~85%的兒童AML伴有染色體異常。其中約半數AML病例隻以單獨核型異常出現,其餘伴有附加異常。采用高分辨技術,核型異常發現率高達90%以上。AML的染色體異常以結構畸變為主,高達39種之多,某些特殊的結構異常,如t(8;21)(q22;q22)、t(15;17)(q22;q11-12)和inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q11),與良好預後相關。由於染色體核型異常在AML的診斷和預後意義判定上的價值遠較免疫分型重要。

  (1)特異性染色體結構重排:

  t(8;21)(q22;q22)是AML中最常見的特征性染色體異常之一,兒童患者療效差,預後不良。

  t(15;17)(q22;q21)與PML-RARA:可見於70%的APL患者,分子檢測顯示100%APL具有t(15;17),由於它從未見於其他白細胞亞型和腫瘤,因此成為APL高度特異性細胞遺傳學標志。本組患者總的療效好,生存期長。

  t(9;11)(p22;q23):是11q23異常中最常見的易位形式。75%為AML-M5型,尤以M5α常見。總的預後良好。但患者的年齡,白細胞計數,有無中樞神經系統累及也決定瞭患者的預後差異。

  t(10;11)(p11-15;q23):主要見於AML-M5型患者,兒童多見,80%患者<3歲。預後不良,2年無病生存率50%。易位導致MLL-ELL融合基因形成。

  t(11;19)(q23;p13.3):可見於ALL、AML-M4、M5、M1、M2,以小於1歲的嬰兒多見。中位生存期17.6個月。

  t(6;9)(p23;q34):AML中占2%,主要為M2型,其次為M4。最初描述是以骨髓中正常嗜堿粒細胞增多為特征。20%患者有既往MDS病史。年輕患者(20~30歲),預後差。

  inv(3)(q21q26):包括inv(3)(q21q26),t(3;3)(q21;q11q26),t(3;3)(q21;q26),inv(3)(q21;q26),del(3)(q12q21),t(1;3)(p36;q21)等多種形式。此型約占1%AML,年輕患者,既往有MDS病史,可見於M1、M4、M6、M7等。

  t(3;5)(q21;q31):1/4患者為M6,與inv(3)不同的是患者血小板無增多,但有高風險發生Sweet綜合征傾向。累及5q34 NPM基因。

  t(9;22)(q34;q11):少見類型,發生率少於1%,主要見於AML-M1,少數為M2。預後惡劣。

  H.t(7;11)(p14;p15):少見類型,絕大多數病例形態學上診斷為AML-M2,少數為M4型。臨床上突出特征為三系病態造血並出現巨大的成熟粒細胞,伴有pseudo-pelger-huüt核異常。

  t(8;16)(p11;p13):少見,以原始細胞吞噬紅細胞為特征,但不伴嗜酸粒細胞增多。年輕患者居多,常有髓外浸潤。預後差。

  t(1;22)(p13;q13):僅見於小兒M7,其中28%兒童M7和67%的嬰兒M7。

  t(16;21)(p11;q22):年輕患者(MA 22歲),FAB各亞型均見,預後差(MS 16個月)。

  t(16;21)(q24;q22):其融合基因AML1-MTG16產物功能與t(8;21)(q22;q22)的AML1/MTG8相似,可能為t(8;21)的變異。

  del(20)(q11,2q13.3)可見於2%~3%的AML患者,預後差。

  t(1;7)(p10;p10)通常有白前病史。

  (2)染色體數目異常:

  A.三體8:三體8是AML中最常見的數目異常,可見於20%的病例,作為一個孤立異常, 8經常出現於AML-M5、M4、M1,少見於M3。作為一個附加異常可見於各種類型。 8異常AML預後中等。

  B.三體4:少見類型,多見於AML-M4,部分報道認為該易位的發生與既往致畸變劑接觸史有關。多數合並額外染色體異常,如 8。病人預後差。

  C.其他三體:21-三體作為一個孤立異常常見於AML-M2,預後差。 9, 22, 11, 13, 19, 6也有報道。

  D.-7:檢出頻率僅次於三體8,伴單體7患者可能與接觸化學或其他毒性物質有關。傢族性白血病可見單體7。兒童單體7綜合征表現為診斷時為白血病前期然後逐漸演變到AML,預後差,經常伴有感染。

  E.-5/5q-:不及在MDS常見,常伴有1L-4、1L-5基因缺失。

  3.免疫分型 FAB分型的主要依據為細胞形態學和組織化學,由於人為因素,診斷一致率有較大差別。免疫表型可以提示白血病細胞的分化系列及分化階段,鑒別率高達98%。因此,對某些單純以形態學難以分型的AML,如M0、ML、M7,急性未分化型白血病(acute undifferentiated leukemia,AUL)、急性雜合型白血病(acute heterozygosis leukemia,AHL)等,免疫分型檢查十分重要。但免疫分型對AML的預後價值不大。

  其它輔助檢查:

  ⑴尿酸 高尿酸血癥常見於白細胞數增高和誘導化療期患者,且與腫瘤溶解有關但AML的高尿酸血癥發生率比ALL低;

  ⑵凝血異常 出現DIC時可出現血小板減少,凝血酶原和部分凝血活酶時間延長,血漿纖維蛋白原減少纖維蛋白降解產物增加和凝血因子ⅤⅦ、Ⅷ、Ⅹ等的缺乏

  ⑶血清酶

  ①血清乳酸脫氫酶(LDH)可升高,尤其是M4、M5亞型,其增高程度一般也輕於ALL;

  ②血清溶菌酶(lysozyme)增高亦以M4、M5型多見;


鑑別

小兒急性髓樣白血病容易與哪些疾病混淆?

  1. 急性淋巴細胞白血病:骨髓增生極度或明顯活躍,少數病例是增生活躍,以原始和幼稚淋巴細胞為主,大於30%,可高達50%一90%胞核形態不規則,可有凹陷、折疊、切跡、裂痕,紅細胞系統、粒細胞系統增生受抑制,巨核細胞系減少或不見,血小板減少,退化細胞增多。:

  2.傳染性單核細胞增多癥:臨床有發熱,皮疹,咽峽炎,肝、脾、淋巴結腫大;血象白細胞增高以淋巴細胞升高為主,且變異淋巴細胞常達10%以上。臨床表現及血象易與急白相混淆,但本癥恢復快,骨髓象無原幼淋巴細胞出現,檢測EBV特異性抗體如EBV-VCA-IgM等可確診。

  3.類白血病反應:常有原發病。末梢血白細胞數可顯著增高,並可見到5%以上的幼稚細胞,易與慢粒混淆,此時宜嚴密觀察,輔以免疫、遺傳等方法仔細區別。類白血病反應堿性磷酸酶積分明顯增加,且無染色體異常。診斷時仔細詢問病史並進行相應的實驗室檢查容易鑒別。

  4.神經母細胞瘤:神經母細胞瘤的患兒常以眼眶部骨浸潤為首發表現,需與AML的綠色瘤相鑒別。

  5.惡性組織細胞病 臨床上可出現發熱,貧血,出血,肝、脾和淋巴結腫大,以及全身廣泛浸潤性病變,很難與白血病鑒別。惡性組織細胞增生癥缺乏特異性診斷手段,骨髓象支持而臨床不符合者不能診斷,反之臨床支持而骨髓象不符合者不能排除診斷,所以本病依靠綜合分析診斷,有時骨髓及淋巴結等活檢可以提供一定證據。

  6.骨髓增生異常綜合征 本病以貧血為主要表現,可伴有不同程度的出血、肝脾淋巴結腫大,少數病例還有骨痛。MDS不僅應與急性白血病相鑒別,而且有20%~30%的病例最終轉變成急性白血病。本癥骨髓象呈現三系或二系或任一系的病態造血,紅系如比例過高(>60%)或過低(<5%),出現環鐵粒幼紅細胞、核分葉、碎裂或多核等紅細胞。巨核系可出現淋巴樣小巨核、單圓核小巨核、多圓核巨核細胞等。粒-單核系可見原粒或幼單核細胞增多和形態改變,但是原始細胞(或原單+幼單)的比例<30%,因而不能診為急性白血病。


並發症

小兒急性髓樣白血病可以並發哪些疾病?

  1.貧血和出血 貧血進行性加重,可出現心悸、耳鳴。可發生不同程度的出血,皮下血腫;眼底視網膜出血,導致視力減退;消化道和泌尿道出血;顱內出血時顱內壓增高,表現為頭痛、嘔吐、抽搐和昏迷等。消化道和顱內出血可致患兒死亡。可發生溶血,可並發DIC等。

  2.感染 常並發感染,易擴散為敗血癥;常見的感染部位有呼吸系統、皮膚癤腫、腸道炎癥,肛周炎等, 可發生鵝口瘡、肛周真菌癥、真菌性腸炎和深部真菌感染等。

  3.白血病細胞浸潤

  消化系統:由於治療白血病中的化療藥物、放療手段影響腸胃功能,而導致胃腸功能衰竭,營養缺乏可發生肺炎、腸炎等並發癥。其他有肝脾、淋巴結腫大,上腔靜脈綜合征。

  中樞神經系統:可並發中樞神經系統白血病,可表現為顱內壓增高,有頭痛、嘔吐、視盤水腫所致視力模糊,也可引起面癱等腦神經損害癥,甚至發生癲癇樣發作,意識障礙等。

  骨骼系統:關節腫痛,使行動受礙。

  泌尿系統:腎臟明顯腫大,出現血尿,蛋白尿。

  4.可伴有其他髓外浸潤灶,造成血管阻塞並出現相應的臨床情況,如中樞神經系統癥狀、呼吸窘迫綜合征、視力障礙等。可出現白血病危象。


參考資料

維基百科: 小兒急性髓樣白血病

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