小兒血栓性血小板減少性紫癜

【發病原因】
     TTP為不常見的血栓性疾病。國內外均陸續有報道。女性多見，無明顯種族差異。發病年齡可以從嬰幼兒至90歲，高峰期在30～37歲，中位數年齡為35歲。病因未明，尚無特效治療，因此預後差。目前推測主要是由於小血管病變，可有毒素、藥物過敏、細菌或病毒感染、自身免疫、膠原性疾病等學說，但均未能證實。常見於伴有小血管病變的疾病，如紅斑性狼瘡、多發性動脈炎、舍格倫綜合征和類風濕性關節炎等。由於小血管病變，微血管的彌漫性病變，使血管內溶血促進血栓形成。臨床上有時與溶血性尿毒癥綜合征(HUS)不易鑒別。現有作者認為TTP與Hus是同一疾病的兩種不同表現，當腎臟病變突出時稱HUS，現時中樞神經系統癥狀突出時稱TTP，前者多發於小兒，後者多發於成人，並將之稱為血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathy，TMA)。
 　　【發病機制】
　　1.病理改變;TTP屬於微血管病，全身微動脈和毛細血管均可受累。過度增生的內皮細胞和血小板性微血栓堵塞瞭血管，這種不完全的堵塞造成紅細胞在通過微血管時損傷形成碎片細胞(裂細胞)。光鏡下微血栓呈顆粒狀，PAS和GIEMSA染色陽性，免疫熒光和電鏡研究均證明這種血栓主要成分是纖維素和血小板，偶爾也能發現補體和免疫球蛋白。由於內皮細胞過度增生，導致有些血栓出現在內皮下。雖然不像通常的炎癥病理那樣有炎細胞浸潤，但是受累血管的內皮細胞還是有形態學和功能改變。電鏡下這些細胞腫脹，胞質內像微管樣的纖維素成分很多。在血小板聚集區域的內皮細胞包含有大量的胞質成分，內質網表面粗糙，線粒體增多，高爾基區變大，還有大量的溶酶體。血管損傷部位極為廣泛，沒有特異性，但是以腎臟、腦、脾、胰腺、心臟和腎上腺等部位最為常見，尤其是來源於心、腎、腦的內皮細胞更容易被體內的TTP血漿損傷。皮膚、牙齦和骨髓活檢可以發現30%～50%的患者有損傷證據。最常見的出血部位是受損血管附近，這些地方表現為紫癜，是皮膚活檢的理想部位。雖然胰腺和腎臟出血和栓塞最常見，但是最廣泛的出血經常發生在腦部，從而導致更嚴重的結果。
    2.發病機制：
     （1）vWf多聚體異常： vWf(von Willebrand factor)主要由內皮細胞及巨噬細胞產生，在血小板聚集的起始階段起重要作用。vWF是正常止血過程中必需的成分，在高剪切力血流狀態時內皮細胞表面、血小板表面受體和vWF多聚體三者之間就會相互作用，導致血小板與內皮細胞黏附。vWF缺乏或分子結構異常會導致一種較常見的遺傳性出血性疾病——血管性血友病(vWD)。另一方面，vWF水平過高會造成慢性內皮細胞損傷，可導致血栓性疾病。vWF被分泌到血漿後要經歷酶解過程，酶切位點是其A2結構域的Tyr842-Met843，執行這一酶切作用的是vWF切割蛋白(Vwf cleavage protein，vWFCP)，亦即凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金屬蛋白酶傢族成員13(adisintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif 13，ADAMTS13)。vWF多聚體越大，止血活性越強。在復發性TTP患者易出現超大分子量的vWF多聚體，在高剪切力情況下與血小板結合能力要比平時強的多，從而形成廣泛的微血栓。Moake等認為超大vWF多聚體的出現可能是由於內皮細胞過度分泌vWF或降解vWF的酶系統缺乏所致，這一推測為後來的研究所證實。1996年，Furlan和Tsai分別證明在二價金屬離子條件下一種金屬蛋白酶切割vWF，其缺乏可導致超大vWF多聚體形成，這種金屬蛋白酶即vWFCP。以後的研究進一步證實vWFCP結構缺陷與傢族性TTP密切相關，而後天獲得性vWFCP自身抗體則會造成非傢族性TTP。TTP患者正常vwf可能不足。另外，內皮細胞及巨噬細胞還產生可以構建比正常血漿中的最大的多聚體還大的多聚體類型，稱為ULvWf(unusually largevWf)。當內皮細胞受損時，ULvWf釋放人血，ULvWf可與血小板表面受體GPⅡb-Ⅲa結合並誘導血小板聚集，其效率比正常最大的vwf多聚體還高。正常血漿中存在vwf粘附蛋白酶，但在慢性反復發作的TTP患者中，缺乏這種蛋白酶，這與TTP的反復發作有關。已發現在急性TTP患者中存在抗VWf粘附蛋白酶的抗體，這可能是導致其缺乏的原因。
     （2）內皮細胞受損：內皮細胞損傷被認為是TTP發病機制中關鍵的啟動因素，可導致血小板聚集並在腦、腎和其他器官微血管內形成血小板血栓。一般來說，正常狀態下微血管內皮是抗凝的。但是一旦被破壞或激活，內皮細胞將喪失抗凝活性而變成促凝物。Hamilton等發現在暴露於補體復合物C5b-9幾分鐘內人臍靜脈內皮細胞可釋放內皮細胞微粒(Endothial micropaiticles，EMPs)，在TNFa存在24～48h內EMPs可表達組織因子、結構抗原CD31和CD51，並且體現瞭促凝活性。Jimenez等發現TTP患者血漿可誘導腦和腎的EMPs水平增高5倍，促凝活性增高2～3倍，並且使細胞間黏附分子(ICAM-1)表達增高3倍，VCAM-1增高13倍，而對照組血漿和ITP患者的血漿則無此作用，表明TTP發生可能主要與內皮細胞激活有關。臨床發現在TTP急性期EMP水平顯著增高，恢復期時EMP水平與對照組相當。因此他們推論從EMP水平及激活標記物表達來看，TTP患者血漿可激活並誘導微血管內皮細胞損傷。最近他們以TTP患者的血漿誘導微血管內皮細胞發現釋放出來的EMP高表達激活相關標志CD62E和CD54，進一步支持內皮細胞激活在TTP發病學的作用。促凝物EMP的釋放可能在TTP中有主要作用。EMP可能是一種有前景的判斷TTP甚至其他血栓性疾病激活和內皮損傷的標志物。EMP可能觸發或擴大血小板微血栓的形成。對EMP的深入研究有助於深化TTP或血栓性微血管病的認識。TTP患者血清可引起體外培養血管內皮細胞受損，但其機制尚未完全明確。內皮細胞受損可能與下列因素有關；①抗GPIV抗體的作用；CD36(GPIV)存在於血小板、單核細胞及微血管內皮細胞上，已被證實TTP患者存在抗GPIV的自身抗體，這些抗體通過與血小板及內皮細胞上的抗原相互作用從而引起血管損害，②氧化物對內皮細胞的損傷作用，流體剪切力增高可刺激內皮細胞合成和分泌NO，高濃度的NO對內皮細胞有毒性作用，並可刺激炎癥細胞釋放IL-1、TNF-a，激活白細胞，中性粒細胞釋放的氧自由基可損傷內皮細胞。
    （3）內皮細胞凋亡：TTP患者血漿存在某些物質，可誘導微血管內皮細胞凋亡。急性TTP和散發性TTP患者的血漿可以誘導源於腎、腦、皮膚的原代微血管內皮細胞發生凋亡，但不能誘導肺和肝臟的微血管內皮細胞發生凋亡。血漿內何種物質誘導微血管內皮細胞發生凋亡目前尚不清楚。有報道TTP患者血漿sFas及sFasL水平明顯增高，推測Fas-FasL與內皮細胞凋亡有關。
    （4）血小板凝聚蛋白(P37)抑制物功能異常：TTP血漿中存在血小板凝聚蛋白(P37)，它與血小板CD36(GPIV)相結合，在不依賴vwf情況下可誘導血小板聚集。在正常人及治愈的TTP患者，P37可被IgG完全抑制，形成P37-IgG復合物，而在TTP患者，P37抑制物缺乏或存在功能缺陷，以致血小板粘附、聚集、血栓形成。另外，P37可與內皮細胞結合，使內皮細胞受損，並能調節血小板與內皮細胞之間的相互作用。
   （5）PGI2不足： 血管內皮細胞可合成PGI2。正常情況下，PGI2可抑制細胞因子和切應力誘導的血小板粘附及聚集。而TTP患者PGI2水平明顯下降從而導致血小板聚集。TTP患者PGI2分泌不足或血漿中可能存在某些可抑制血管內皮細胞產生PGI2的物質，但具體機制未明。
   （6）鈣離子依賴的半胱氨酸蛋白酶(caIpain)的作用：TTP患者血漿中calpain與血小板微粒、血小板表面GPIx及GPⅡbⅢa相結合，並能降解vwf，降解後的vwf更易與血小板結合，促進血小板聚集。另外，一種非鈣離子依賴的半胱氨酸蛋白酶(cathepsin)也能降解vwf，參與血小板聚集。
   （7）其他因素： 雌激索分泌過多可能在妊娠婦女的TTP中起一定作用，但目前未能確定。

小兒血栓性血小板減少性紫癜早期癥狀有哪些？ 【臨床診斷】
      Mos—chowitz在1924年首先描述本病，因此又稱Moschowitz綜合征。直至1947年Singer等才將該病命名為血栓性血小板減少性紫癜(TTP)。分特發性與繼發性。前者多數患者既往身體健康，後者繼發於某些疾病或藥物誘發，大約15%左右。常見的繼發原因有細菌或病毒感染、懷孕、膠原血管疾病或者胰腺炎等。藥物誘發的，例如氯吡格雷、奎寧、絲裂黴素C、環孢黴素以及FK506(免疫抑制藥)等。這些藥物導致TTP的發病機制尚不明確，不過已經發現在某些服用過氯吡格雷相關的TTP患者可以檢測到ADAMTS13的抑制性抗體。
     本病病理改變廣泛：主要改變為微血管及毛細血管纖維蛋白樣壞死，血管中充滿透明樣血栓。血管損害可累及全身所有臟器，但最常見和最嚴重的為腎、心、腦、胰腺、脾和腎上腺，肺、胃腸道、膽囊、腦垂體、骨骼肌、睪丸、卵巢、子宮及視網膜也有不同程度損害。受損血管周圍常有出血。腦組織出血極為廣泛，並且是致死的常見原因。多數情況下，TTP起病比較突然，最常見的首發癥狀是出血和神經系統異常表現。神經癥狀迅速進展可以出現頭痛、困倦、木僵、昏迷、腦神經麻痹和癲癇發作等。發熱在本病開始時並不一定出現。臨床以血小板減少性紫癜、溶血性貧血、神經系統癥狀、發熱及腎臟損害等5項為主要表現。前3項稱為三聯征，加上後2項合稱五聯癥。
 　　1.發熱：常在38～40℃，90%以上患者有發熱。此類發熱、乏力、疲倦及流感樣癥候群，註意不與其他疾病相混淆。有實驗室檢查無細菌和病毒感染的證據。發熱原因可由於病變侵犯下丘腦、組織壞死、溶血物質釋放、抗原抗體反應以及並發感染。
　 　2.出血：主要是血小板減少，以皮膚出血，瘀點、瘀斑、紫癜及視網膜出血最常見，其次是胃腸道及泌尿道，其他部位為；口、鼻、咽、肺等。
 　　3.溶血性貧血：由於毛細血管內纖維蛋白沉著，使管腔狹窄，壓擠紅細胞使之破碎，因溶血可出現不同程度的黃疸。
 　　4.神經系統受累的癥狀：腦血管被侵害，出現多種多樣、時輕時重、暫時性或永久性的神經癥狀。出現的頻度依次為精神錯亂、頭痛、性格改變、輕癱、失語、昏迷、癲癇發作、感覺異常和視覺異常。較為特征性的表現為一過性的感覺、運動缺陷。有些病例神經系統癥狀是疾病的早期表現。有些則於發病後數月至數年才有神經系統損害。出現神經系統癥狀與腦組織中廣泛小出血和微血管閉塞有關。病變部位主要在大腦半球灰質及腦幹的小血管。頻繁的全身癲癇發作和昏迷提示顱內有大的出血灶。
 　　5.腎臟病變：一般不嚴重。可見腎小管透明栓塞，甚至腎皮質壞死而引起急性腎功能衰竭。腎臟損害為人球小動脈、葉問小動脈及腎小球內微血管阻塞所致。
     6.其他：A）腸壁血管阻塞、胰腺微血管堵塞引起胰腺炎或胰腺梗死，導致腹痛。B）眼改變：由於視網膜、脈絡膜或晶狀體出血和梗塞，可出現視力障礙。C）可表現心力衰竭和心律紊亂，心電圖可有不同類型的傳導阻滯和ST-T段非特異性改變，由廣泛的微血管損害而呈心肌缺血改變所致。D）肺部改變：因彌漫性肺泡和間質滲出，可出現缺氧、呼吸衰竭，部分病例可發生急性呼吸窘迫綜合征。E）內分泌腺梗死：由於胰島細胞缺血性梗死和神經垂體損傷，可出現糖尿病和尿崩癥。
     【實驗室診斷】
  　　根據臨床溶血、貧血、血小板減少性紫癜、神經癥狀、腎臟病變等表現及實驗室檢查的特點，可予以診斷。實驗室檢查，可見光鏡下為PAS染色和姬姆薩染色陽性的微顆粒。血管內皮細胞腫脹、脫落。血管四周無炎癥細胞浸潤。電鏡下可見血管腔中的玻璃樣血栓含有類似纖維蛋白物質和血小板，內膜下病變亦含有這種物質。有時，此兩個部位病變融合為一片。免疫熒光觀察顯示血栓由纖維蛋白和血小板組成。

小兒血栓性血小板減少性紫癜吃什麼好？

　　飲食以高蛋白、高維生素及易消化飲食為主，避免進食粗硬食物及油炸或有刺激的食物，以免易形成口腔血泡乃至誘發消化道出血。多食含維生素C、P的食物。有消化道出血時，更應註意飲食調節，要根據情況給予禁食，或進流食或冷流食，出血情況好轉，方可逐步改為少渣半流、軟飯、普食等。同時要禁酒。

　

　　1.飲食宜軟而細。如有消化道出血，應給予半流質或流質飲食，宜涼不宜熱。

　　2.脾虛可稍多進肉、蛋、禽等滋補品，但亦要註意不要過於溫補。

　　3.有熱可給蔬菜水果、綠豆湯、蓮子粥，忌用發物如魚、蝦、蟹、腥味之食物。

小兒血栓性血小板減少性紫癜應該如何護理？

　　本病病因未明者占絕大多數，也可繼發於其他疾病，同時也發現有傢族性發病。常見的繼發因素有藥物、中毒和免疫疾病等，應積極予以預防，如NO、染料、油漆、蜂毒、蛇毒等，應避免接觸造成毒性損害。發病較急，出血嚴重者需絕對臥床。緩解期應註意休息，避免過勞，避免外傷。慢性紫癲者，則可根據體力情況，適當進行鍛煉。

　　對於本病的預防，根本在於預防瘀血的形成或產生。因而主要措施是增強人體的正氣，防止情志內傷、飲食失調及外邪侵犯，及時正確地治療各種疾病，以免人病入絡而導致本病。

小兒血栓性血小板減少性紫癜治療前的註意事項？

　　註意情緒調節，精神愉快，起居有節，註意冷暖，少食肥甘滋膩之品。 病輕者，若出血癥狀輕，可以適當活動，有利於氣血的運行。病重者應適當休息，或臥床治療。

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　　　【治療】 1.血漿置換療法：可使病死率有明顯下降。輸血、輸血小板及換血均無明顯效果。　　2.激素與肝素合用：可使部分病例緩解，早期應用肝素能防止重要器官不可逆性損害。　　3.激素與阿司匹林合用：可取得暫時的緩解，阿司匹林能抑制血小板凝聚。　　4.鎂劑：有一定效果。可能鎂能競爭抑制鈣離子，延緩凝血過程。　　5.應用激素同時切脾：能使部分病人緩解延長存活時間。　　【預後】 本病征預後不良，急性暴發型常在數周內致死，慢性型可持續數月到數年，惡性腫瘤並發者，預後極差。2/3病人可於發病後3個月內死亡，少數病例呈慢性遷延型，轉歸及病程難以預料。

藥療是根本，而食療能輔助藥物的治療，那麼小兒血栓性血小板減少性紫癜的食療和飲食又是怎麼樣的？

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小兒血栓性血小板減少性紫癜應該做哪些檢查？      1.血象：
    A）溶血性貧血常較嚴重，為正色素性貧血，網織紅細胞及有核紅細胞明顯增高，紅細胞形態異常和破碎，外周血塗片可見形態和大小各異的紅細胞碎片。骨髓紅系統增生活躍，紅細胞壽命縮短為3～6天，血清膽紅素增高呈間接反應。血紅蛋白降低，常低於100g／L。血漿間接膽紅素和LDH水平升高，並出現血紅蛋白血癥，LDH和血漿血紅蛋白水平可作為每天溶血嚴重程度的觀察指標。
    B）白細胞升高伴左移，形態和成熟度正常。白細胞減少和部分可見類白血病反應。
    C）血小板減少，常少於8×lO 9個／L，每天計數波動很大。
    2.骨髓象：骨髓巨核細胞正常。可出現紅系和巨核細胞系的代償性增生，偶見巨幼紅樣改變，葉酸治療後可恢復。
    3.凝血象： PT和KPTT多正常，血漿纖維蛋白原降低，約7％患者血漿纖維蛋白原低於150mg／dl，FDP輕度增加，可能與伴發DIC有關。
    4.其他：腎臟受累時可出現輕度氮質血癥：BUN和血清肌酐升高。伴發胰腺炎時血清淀粉酶可升高。少數病例可有抗人球蛋白試驗陽性，抗核抗體陽性和低補體血癥，提示TTP合並結締組織病。腦脊液壓力輕度升高，蛋白含量升高，但白細胞增多極少見，偶有蛛網膜下腔出血。可有蛋白尿、血尿、血尿素氮增高。 血管脆性試驗常為陽性，應做各種影像學檢查，如胸片、胃腸鋇劑造影、B超、腦CT及腦電圖等檢查。

小兒血栓性血小板減少性紫癜容易與哪些疾病混淆？ 須與下列疾病鑒別：
 　　①特發性血小板減少性紫癜：最常見的血小板減少性紫癜，通常認為是一種自體免疫性疾病，也稱為免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia)、自身免疫性血小板減少性紫癜（Autoimmune thrombocytopenia，ATP)。因血小板免疫性破壞，導致外周血中血小板減少的出血性疾病，以廣泛皮膚、粘膜及內臟出血、血小板減少、骨髓巨核細胞發育成熟障礙、血小板生存時間縮短及抗血小板自身抗體出現等為特征。
　　②特發性自身溶血性貧血：由於體內產生的自身抗體和(或)補體吸附於紅細胞表面，引起紅細胞過早破壞而導致的一組獲得性溶血性貧血。臨床變化多樣，輕重不一。一般起病較慢，數月後才發現有貧血，伴頭昏及全身虛弱。急性發病多發生於幼兒，尤其是伴有病毒感染者，偶也見於成年患者；以發熱和溶血為起始癥狀者相對較少；起病急驟者，可有寒戰、高熱、腰背痛、嘔吐和腹瀉。嚴重時可有少尿或無尿、休克及神經系統表現，例如頭痛、煩躁以至昏迷。
 　　③癥狀性溶血性貧血：指紅細胞破壞加速，而骨髓造血功能代償不足時發生的一類貧血。如要骨髓能夠增加紅細胞生成，足以代償紅細胞的生存期縮短，則不會發生貧血，這種狀態稱為代償性溶血性疾病。許多疾病如慢性貧血、腎性貧血、葉酸、維生素B12缺乏，甚至缺鐵性貧血都會有紅細胞的破壞過多。
　　④Evens綜合征(特發性血小板減少性紫癜合並免疫性溶血性貧血)：同時或相繼發生自身免疫性溶血性貧血和免疫性血小板減少性紫癜的綜合征。
　　⑤系統性紅斑狼瘡：自身免疫性疾病。

小兒血栓性血小板減少性紫癜可以並發哪些疾病？ 並發感染，視網膜出血、胃腸道及泌尿道出血，黃疸，引起急性腎功能衰竭等。
    1.視網膜出血：臨床上一般通稱為眼底出血。以毛細血管病變最為常見，主要是毛細血管內膜損壞，滲透性增加，使血液滲出;其次是來自靜脈方面的出血，多發生在局部或全身病變，靜脈血流遲緩或滯留，血液粘稠度改變，靜脈血栓，靜脈壁的炎癥等;由動脈方面發生的出血比較少見，主要見於血管壁局部粥樣硬化或血管栓塞等情況。
    2.黃疸：由於血清中膽紅素升高致使皮膚、黏膜和鞏膜發黃的癥狀和體征。當血液的膽紅素濃度高於2-3mg/dL（34-51）時，這些部份便會出現肉眼可辨別的顏色。
    3.急性腎功能衰竭：屬臨床危重癥。由多種病因引起的急性腎損害，可在數小時至數天內使腎單位調節功 能急劇減退，以致不能維持體液電解質平衡和排泄代謝產物，而導致高血鉀、代謝性酸中毒及急性尿毒癥綜合征。

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參考資料

維基百科: 小兒血栓性血小板減少性紫癜