小兒遺傳性橢圓形紅細胞增多癥

【發病原因】
     HE首先由Dresbach於1904年報道，同年，Hunter描述瞭HE的臨床特征並確定它為一種遺傳病。經過近100年的研究，目前認為HE是一組由於紅細胞膜蛋白分子異常而引起的遺傳性溶血病。由常染色體顯性傳遞。男女均可得病。各傢族間溶血的程度很不一致。在部分患者中，本病的基因與rh血型的基因位於同一染色體上。兩種基因不聯接時，則溶血較嚴重。引起本病膜缺陷的分子遺傳學異常有：膜收縮蛋白α鏈基因異常(稱為αHE突變)、膜收縮蛋白α鏈低表達等位基因(稱為αLE，包括αLELY、其他αLE、α鏈基因缺如等)、膜收縮蛋白β鏈基因異常、蛋白異常及血型糖蛋白C和D(D為C的變異型)缺乏。其中主要為膜收縮蛋白結構異常，少數為紅細胞膜的蛋白缺乏或帶3蛋白與錨蛋白的結合缺陷。在正常細胞膜中，膜收縮蛋白90%以上以四聚體形式存在(α鏈與β鏈構成二聚體，兩個二聚體通過對接形成四聚體)，二聚體不超過5%。在HE患者的細胞膜中，膜收縮蛋白含量大多正常，但結構異常，不能相互連接，主要以二聚體形式存在(正常人隻占5%～8%)，不能形成四聚體，缺乏四聚體的膜骨架穩定性降低。膜中二聚體的含量直接與膜的不穩定性相關。根據引起膜收縮蛋白不能形成四聚體的原因，可將膜蛋白異常分為：膜收縮蛋白(包括α鏈與β鏈)異常;蛋白異常;血型糖蛋白C(或D)異常。70%～80%的HE有上述1種或多種膜蛋白異常。
   【發病機制】
    αLELY等位基因表達產生的α鏈缺乏與β鏈結合的能力，但對正常膜收縮蛋白的生成無明顯影響;如果同時存在α鏈基因突變，則可出現明顯的橢圓形紅細胞改變。膜收縮蛋白基因異常(主要是αHE突變)導致膜收縮蛋白以二聚體代替瞭正常的四聚體，從而使細胞膜穩定性下降。這些膜蛋白異常主要通過影響膜骨架水平方向相互作用而使膜穩定性下降。
    蛋白功能障礙是由於蛋白基因突變，使蛋白變短，因而功能不全。蛋白的正常功能是加強膜收縮蛋白與肌動蛋白的結合，因此，它的異常可影響膜骨架的穩定性。蛋白缺乏程度與細胞變形性降低和機械脆性增加有關。 HE形成橢圓形紅細胞的機制尚不完全清楚。正常紅細胞在老化過程中也能形成橢圓形細胞。HE的紅細胞隻有在骨髓釋放入血循環後才能形成橢圓形，有核紅細胞和網織紅細胞形態正常。推測紅細胞在經過微循環時受一定剪切力的作用後，膜骨架蛋白發生重新連接，紅細胞變成橢圓形，當外力去除後卻不能恢復正常，成為永久性的橢圓形細胞。已證實，上述膜骨架蛋白異常可致紅細胞膜骨架蛋白的水平連接缺陷，使膜骨架穩定性減弱，這與橢圓形紅細胞的形成密切相關。這種紅細胞易在外力作用下破碎，因此病情越重，異形細胞和破碎細胞也愈多。溶血嚴重程度與膜收縮蛋白二聚體所占比例相關，超過40%～50%者常有嚴重溶血，需脾切除;而二聚體含量的多少又取決於突變位點，以及膜中變異膜收縮蛋白的含量。膜機械脆性增加與未形成四聚體的二聚體含量增多有關，而紅細胞變形性則與變異膜收縮蛋白的量有關。大多數橢圓形細胞在脾臟被破壞，少部分在肝臟和骨髓中破壞。在各型HE中，大多數橢圓形紅細胞在脾臟被破壞，少部分在肝臟和骨髓中破壞，這可解釋脾切除可減輕溶血。

小兒遺傳性橢圓形紅細胞增多癥早期癥狀有哪些？ HE是一種常染色體顯性遺傳性溶血性疾病。根據臨床表現、紅細胞形態和傢族調查，絕大多數HE可得到明確診斷。其臨床表現及血液學改變差異很大。HE的主要診斷依據是紅細胞形態，最主要的特點是外周血中橢圓形紅細胞超過25%，一般可達60%～90%，棒狀細胞可超過10%。有陽性傢族史對診斷大有幫助，若無陽性傢族史，而外周血中橢圓形紅細胞大於50%，一般也可診斷。無傢族史而橢圓形紅細胞又不夠多者需排除其他血液系統性疾病。橢圓形細胞也可見於部分正常人，但其數量很少超過15%，一般少於5%，且棒狀細胞罕見。
   （一）目前，國內主要根據溶血的程度分3種類型：
 　　1.無溶血(隱匿型)：橢圓形紅細胞雖增多，但無溶血表現。
 　　2.輕度溶血(溶血代償型)：紅細胞壽命比正常稍短，網織紅細胞輕度增高，結合珠蛋白低於正常，由於造血功能的代償，多不出現貧血。絕大多數病人屬於這一類型。
 　　3.溶血明顯加速型：紅細胞壽命縮短，網織紅細胞明顯增多，臨床癥狀與遺傳性球形細胞增多癥很難鑒別，屬於此類型的僅占所有病例的12%左右。嚴重的可在新生兒期出現高膽紅素血癥，甚至需要換血治療。合並感染時可出現骨髓不增生危象，亦有合並膽石癥的報道。
    （二）由於尚未發現臨床表現與分子病變之間有明確相關性，所以目前國際上又根據臨床表現，結合實驗室檢查特點，將本病分為5型，即普通型(輕型)HE、重型HE、遺傳性熱變性異形紅細胞增多癥(hereditary pyropoikilocytosis，HPP)、球形細胞性HE和口形細胞性HE 。

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小兒遺傳性橢圓形紅細胞增多癥應該如何護理？

　　本病屬常染色體顯性遺傳性疾病，從孕前貫穿至產前都應做好預防措施：
    婚前體檢在預防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決於檢查項目和內容，主要包括血清學檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病傢族史、個人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作。孕婦盡可能避免危害因素，包括遠離煙霧、酒精、藥物、輻射、農藥、噪音、揮發性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產前保健的過程中需要進行系統的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學篩查等，必要時還要進行染色體檢查。一旦出現異常結果，需要明確是否可治療，預後如何等等，采取切實可行的診治措施。

小兒遺傳性橢圓形紅細胞增多癥治療前的註意事項？

　　【治療】 本病的治療應根據臨床癥狀來決定，原則上無癥狀或僅有輕度貧血，對患兒生長發育無影響者不需治療。如有較明顯的溶血性貧血應行脾切除治療，可使血紅蛋白和網織紅細胞恢復或接近正常，但脾切除後紅細胞形態異常變得更為明顯。與HS相同，脾切除雖不能改善紅細胞的形態，球形紅細胞增多癥持續存在，紅細胞滲透脆性仍然增加，但這些異形紅細胞因無脾臟的作用在循環中生存時間較前延長，可糾正溶血及貧血，減輕溶血所引起的一系列並發癥，使患兒的生存質量得以提高。由於嬰幼兒HE中一部分可自行減輕或緩解，脾切除術應在3歲以後考慮，的確需切脾者最好也在5歲以後進行。脾切除後橢圓形紅細胞的特征依然存在，但溶血可停止或減輕，血紅蛋白可恢復正常，又可防止長期慢性溶血導致的並發癥，如膽石癥等。 脾切除術需註意：對門靜脈高壓患者，術前應改善肝功能，糾正出血傾向；對某些嚴重遺傳性橢圓形紅細胞增多癥重貧血者，應反復多次輸血後，再行脾切除；對長期使用激素者，應預防性使用抗生素。如合並膽石癥應行膽囊切除;切脾後應補充葉酸、預防感染和免疫抑制等。 【預後】 一般本病的預後良好。輕癥患兒可無癥狀或僅有輕度貧血，對生長發育無影響，重癥、病情遷延者，常發生並發癥而影響預後。

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小兒遺傳性橢圓形紅細胞增多癥應該做哪些檢查？ 1.紅細胞檢測：外周血中橢圓形、卵圓形、雪茄形或臘腸形成熟紅細胞增多，大於25%。此種形態異常，在出生時可能不存在，多於生後4～6個月開始出現。MCHC正常。另外，在球形細胞性HE，尚有小球形紅細胞和小橢圓形細胞;在口形細胞性HE，有許多細胞膜僵硬的口形細胞，細胞中央淺染區有棒狀結構將其分割。溶血嚴重時周圍血象中可出現球形細胞或紅細胞碎片。網織紅細胞和有核紅細胞形態正常。紅細胞計數一般為300萬~400萬/μl；在再生障礙危象時可降至100萬/μl以下，血紅蛋白亦成比例地下降.由於紅細胞呈球樣，而平均紅細胞體積正常，紅細胞的平均直徑稍低於正常，因而紅細胞酷似小球形紅細胞，平均紅細胞血紅蛋白的濃度增高。網織紅細胞增多(達15%~30%)與白細胞增多均為常見。
 　　2.紅細胞脆性試驗 普通型HE大多正常，在球形細胞性HE和重型HE患兒則增高。孵育後的脆性試驗和自溶試驗輕度增高，加葡萄糖或ATP後可被糾正。
 　　3.紅細胞自溶試驗：紅細胞的滲透脆性呈特征性增高。但輕癥者若不先在37℃下無菌的去纖維蛋白血中孵育24小時，試驗結果可能正常,直接抗球蛋白試驗(庫姆試驗)陰性。紅細胞自溶現象增加，但加入葡萄糖後可被糾正。各類型HE的紅細胞變形性均減低。51Cr標記紅細胞顯示壽命明顯縮短，多在脾臟內破壞。在HPP，紅細胞對熱敏感(45～46℃即破碎，正常紅細胞要49℃才破碎)。　
 　　4.紅細胞膜蛋白及其基因的分子生物學分析：采用SDS-PAGE分析可發現HE紅細胞膜蛋白異常。SDS-PAGE結合其他方法可對膜蛋白成分做定量分析。采用低離子強度非變性凝膠電泳分析可檢測紅細胞膜骨架中膜收縮蛋白二聚體和四聚體的比例。采用分子遺傳學方法可檢測膜蛋白基因突變。
　 　5.常規做影像學檢查，如胸片、B超，註意有無肺部感染，膽石和肝脾腫大等。

小兒遺傳性橢圓形紅細胞增多癥容易與哪些疾病混淆？ 根據臨床表現、紅細胞形態和傢族調查，絕大多數HE可得到明確診斷。HE的主要診斷依據是紅細胞形態，最主要的特點是外周血中橢圓形紅細胞超過25%，一般可達60%～90%，但由於少部分HE的橢圓形紅細胞比例較低，因此不能據此確診，鑒別診斷傢族史將更為重要。本病應與珠蛋白生成障礙性貧血，如地中海貧血、缺鐵性貧血、巨幼細胞性貧血、骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合征以及丙酮酸激酶缺乏癥等，可伴有少數橢圓形紅細胞的疾病相鑒別，上述疾病除橢圓形紅細胞外，常有其他特殊的異形細胞和臨床征象。這些疾病的橢圓形紅細胞的比例一般<50%。

小兒遺傳性橢圓形紅細胞增多癥可以並發哪些疾病？ 有不同程度黃疸和肝脾腫大，長期溶血可並發膽石癥，部分患兒嚴重溶血可並發再障危象或溶血危象。
1.膽石癥：膽道系統(包括膽囊和膽管)的任何部位發生結石的疾。主要癥狀為腹痛(脹痛或絞痛、劇痛)、惡心嘔吐、畏寒、發熱及黃疸。結石的種類和成分不完全相同，臨床表現取決與結石是否引起但到感染、膽道梗阻及梗阻的部位和程度。膽石癥是世界范圍的常見病，我國也不例外。在自然人群中，膽石癥的發病率達10%左右，國內屍檢結果報告，膽石癥的發生率為7%。女性患者多見，尤其是較肥胖的女性，男女之比約為1∶2。 2.再障：骨髓造血幹細胞和骨髓微環境嚴重受損，造成骨髓造血功能減低或衰竭的疾病。以全血細胞減少為主要表現的一組綜合征。

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參考資料

維基百科: 小兒遺傳性橢圓形紅細胞增多癥